Studio sul trattamento della sclerodermia con trapianto autologo (STAT). (STAT)

Criterio di inclusione:

• Pazienti con SSc come definito dall'American College of Rheumatology con malattia cutanea diffusa (eccetto Gruppo 5) a rischio di progressione della malattia
• I pazienti devono aver fallito un precedente ciclo >= 4 mesi di MMF/Myfortic o ciclofosfamide prima di essere eleggibili per lo studio (determinato a >= 1 settimana prima dell'inizio della mobilizzazione); "fallimento" è definito come evidenza di progressione della malattia o assenza di miglioramento; la risposta prima dell'MMF della ciclofosfamide sarà valutata dal reumatologo dello studio del sito partecipante
• I pazienti devono soddisfare l'idoneità in almeno 1 dei seguenti 6 gruppi:

• GRUPPO 1:

  • I pazienti devono avere 1) sia a che b sotto; e 2) o c, o d

    • a) sclerodermia cutanea diffusa definita come ispessimento cutaneo prossimale ai gomiti e alle ginocchia e/o coinvolgente il tronco in aggiunta al coinvolgimento delle estremità distali; verrà ottenuto un punteggio della pelle ma non utilizzato per determinare l'idoneità
    • b) Durata della sclerosi sistemica =< 7 anni dall'esordio del primo sintomo non di Raynaud; per quei pazienti con attività della malattia tra 5 e 7 anni dall'esordio del primo sintomo non di Raynaud, deve essere documentata la recente progressione o attività della malattia
    • c) Presenza di malattia polmonare correlata a SSc con capacità vitale forzata (FVC) <80% o capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) aggiustata per l'emoglobina <70% del previsto E evidenza di alveolite o malattia polmonare interstiziale correlata a SSc da alto- tomografia computerizzata (TC) del torace con risoluzione e/o lavaggio broncoalveolare (BAL) (la malattia polmonare interstiziale può essere polmonite interstiziale aspecifica [NSIP] o polmonite interstiziale usuale [UIP]; deve essere eseguito un lavaggio broncoalveolare [BAL] per confermare i risultati di alveolite solo se la TC ad alta risoluzione [HRCT] non riesce a mostrare reperti tipicamente associati a alterazioni della sclerosi sistemica [NSIP a vetro smerigliato, UIP, malattia polmonare interstiziale correlata a SSc]); l'alveolite mediante conta delle cellule BAL sarà definita sulla base di una conta differenziale delle cellule BAL (> 3% di neutrofili e/o > 2% di eosinofili) da qualsiasi lobo lavato

    • d) Anamnesi di malattia renale correlata a SSc che potrebbe non essere attiva al momento dello screening; la creatinina sierica stabile deve essere documentata per un minimo di 3 mesi dopo la crisi renale al momento della visita basale; storia di crisi renale ipertensiva da sclerodermia è inclusa in questo criterio ed è definita come segue:

      • Anamnesi di ipertensione di nuova insorgenza basata su uno qualsiasi dei seguenti (le misurazioni devono essere ripetute e confermate a distanza di almeno 2 ore entro 3 giorni dalla prima osservazione associata all'evento, con una variazione rispetto al basale):

        • Pressione arteriosa sistolica (SBP) >= 140 mmHg
        • Pressione arteriosa diastolica (DBP) >= 90 mmHg
        • Aumento della SBP >= 30 mmHg rispetto al basale
        • Aumento di DBP >= 20 mmHg rispetto al basale

      • E uno dei seguenti 5 criteri di laboratorio:

        • Aumento >= 50 % sopra il basale della creatinina sierica

          • Proteinuria: >= 2+ dal dipstick confermato dal rapporto proteine:creatinina > 2,5
          • Ematuria: >= 2+ con stick reattivo o > 10 globuli rossi (RBC)/fattore di promozione ematopoietica (HPF) (senza mestruazioni)
          • Trombocitopenia: < 100.000 piastrine/mm^3
          • Emolisi: da striscio di sangue o aumento della conta dei reticolociti
      • La suddetta definizione di crisi renale ipertensiva da SSc è indipendente dal fatto che vengano utilizzati farmaci antipertensivi concomitanti
      • I soggetti che presentano solo malattia cutanea e renale in assenza di coinvolgimento di altri organi, ad eccezione della classica crisi renale da SSc come descritto sopra e inclusa la crisi renale non ipertensiva, devono consultare un nefrologo per confermare che la loro malattia renale è secondaria alla sola SSc
      • Nota: i soggetti possono essere nuovamente sottoposti a screening se non soddisfano i criteri di inclusione durante la valutazione iniziale

• GRUPPO 2:

  • Malattia polmonare progressiva come definita da una diminuzione della FVC o della DLCO aggiustata del 10 o 15% o superiore, rispettivamente, rispetto a una precedente FVC o DLCO aggiustata nel precedente periodo di 18 mesi
  • I pazienti avranno una malattia cutanea diffusa e potrebbero avere sia FVC che DLCOcorr >= 70% allo screening per lo studio
  • I pazienti devono anche avere evidenza di alveolite come definita da una tomografia computerizzata toracica (TC) anomala o da un lavaggio broncoalveolare (BAL)

• GRUPPO 3: sclerodermia diffusa con durata della malattia =< 2 anni dallo sviluppo del primo segno di ispessimento cutaneo più punteggio cutaneo Rodnan modificato >= 25 più uno dei due

  • Velocità di eritrosedimentazione (VES) > 25 mm/1a ora e/o emoglobina (Hb) < 11 g/dL, non spiegata da cause diverse dalla sclerodermia attiva
  • Coinvolgimento polmonare (FVC o DLCO <80% ed evidenza di malattia polmonare interstiziale alla TC o alveolite al BAL)
• GRUPPO 4: sclerodermia diffusa con durata della malattia =< 2 anni e punteggio cutaneo >= 30

• GRUPPO 5:

  • Sclerodermia cutanea limitata e malattia polmonare correlata a SSc con FVC <80% o DLCO aggiustata per l'emoglobina <70% del previsto
  • E evidenza di alveolite/malattia polmonare interstiziale alla TC del torace ad alta risoluzione e/o al BAL (la malattia polmonare interstiziale può essere polmonite interstiziale aspecifica [NSIP] o polmonite interstiziale usuale [UIP]; deve essere eseguito un lavaggio broncoalveolare [BAL] per confermare i risultati dell'alveolite solo se la TC ad alta risoluzione [HRCT] non riesce a mostrare i risultati tipicamente associati ai cambiamenti della sclerosi sistemica [vetro smerigliato, NSIP, UIP, malattia polmonare interstiziale correlata a SSc])
  • L'alveolite in base alla conta delle cellule BAL sarà definita sulla base di una conta differenziale delle cellule BAL (> 3% di neutrofili e/o > 2% di eosinofili) da qualsiasi lobo lavato

• GRUPPO 6: malattia gastrointestinale progressiva come definita da tutti i seguenti elementi:

  • Durata della malattia della sclerodermia =<2 anni.
  • Sindrome da malassorbimento grave documentata che richiede supporto nutrizionale; la sindrome da malassorbimento grave è > 10% di perdita di peso e in nutrizione parenterale totale (TPN) o alimentazione enterale
  • Punteggio elevato sulla scala di distensione/gonfiore (>= 1,60 su 3,00) nel questionario gastrointestinale (GI)

Criteri di esclusione:

• Soggetti con insufficienza polmonare, cardiaca, epatica o renale che limiterebbero la loro capacità di ricevere la terapia citoriduttiva e comprometterebbero la loro sopravvivenza; questo include, ma non è limitato a, soggetti con uno dei seguenti:

• Disfunzione polmonare definita come:

  • Disfunzione polmonare grave con (1) una DLCO corretta per l'emoglobina <40% del previsto alla visita di screening al basale, o (3) FVC <45% del previsto alla visita di screening al basale, o
  • Pressione parziale (pO2) < 70 mmHg o pCO2 >= 45 mmHg senza ossigeno supplementare, o
  • Saturazione O2 < 92% a riposo senza ossigeno supplementare misurata dal pulsossimetro frontale

• Ipertensione arteriosa polmonare significativa (PAH) definita come:

  • La pressione arteriosa polmonare sistolica di picco > 50 mmHg all'ecocardiogramma a riposo richiederà il cateterismo del cuore destro; se la pressione dell'arteria polmonare (PAP) non è valutabile sull'ecocardiogramma a causa della mancanza di un getto di rigurgito tricuspidale, allora l'anatomia e la funzione normali come evidenziato dalla normale dimensione dell'atrio destro e del ventricolo, dalla forma e dallo spessore della parete e dalla forma del setto devono essere documentate per escludere IPA; in caso contrario, è indicato il cateterismo del cuore destro; una precedente storia di PAH ma controllata con farmaci non escluderà i pazienti dal protocollo; La PAH è considerata controllata con i farmaci se la pressione arteriosa polmonare sistolica di picco è < 45 mmHg o la pressione arteriosa polmonare media mediante cateterizzazione del cuore destro è < 30 mmHg a riposo
  • Pressione arteriosa polmonare media mediante cateterizzazione del cuore destro superiore a 30 mmHg a riposo; se la PAP media è elevata e le resistenze vascolari polmonari e il gradiente transpolmonare sono normali, il paziente è idoneo per il protocollo
  • New York Heart Association (NYHA)/Organizzazione Mondiale della Sanità Classe III o IV
• Cardiaco: aritmie clinicamente significative non controllate; evidenza clinica di significativa insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (classe NYHA III o IV); frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% mediante ecocardiogramma
• Anamnesi/presenza di aritmia (anche controllata) su antiaritmici chimici deve essere sottoposta a consulto cardiaco per garantire che il soggetto possa procedere in sicurezza con i requisiti del protocollo

• Patologia renale significativa definita come:

  • Clearance stimata della creatinina (CrCl) < 40 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault basata sul peso corporeo effettivo) e creatinina sierica > 2,0 mg/dL; O
  • Crisi renale SSc attiva e non trattata al momento dell'arruolamento; la presenza di proteinuria nell'intervallo nefrosico (definita come >= 3,5 g/24 ore, o rapporto proteine:creatinina >= 3,5), sedimento urinario attivo, globuli rossi urinari > 25 per HPF o cilindri di globuli rossi richiedono ulteriori indagini da parte di un nefrologo per escludere glomerulonefrite, sindromi da sovrapposizione o altre cause di malattia renale in tutti i soggetti; saranno esclusi i soggetti con glomerulonefrite o sindromi da sovrapposizione
• Epatica: epatite attiva (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST] o bilirubina > 2 volte il limite superiore della norma [ULN]) o evidenza di fibrosi periportale da moderata a grave mediante biopsia epatica
• Ectasia vascolare antrale gastrica attiva o clinicamente significativa (GAVE, "stomaco di anguria")
• Riluttanza o impossibilità a interrompere i farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) non consentiti per il trattamento della SSc prima della mobilizzazione

• Anamnesi o presenza di una seconda malattia autoimmune che richiede una terapia immunosoppressiva che presenta un rischio sostanziale di trattamento immunosoppressivo oltre il trapianto con le seguenti eccezioni:

  • È ammessa la storia e/o la presenza della Sindrome di Sjogren
  • Miosite stabile (una storia di miosite clinicamente stabile come definita dalla mancanza di debolezza muscolare prossimale progressiva e da una creatina fosfochinasi [CPK] stabile o decrescente < 3 x ULN) è consentita
  • È consentita la presenza di anti-doppio filamento (ds)-acido desossiribonucleico (DNA) senza lupus eritematoso sistemico clinico in un paziente con diagnosi di SSc altrimenti "puro"
  • È consentita la concomitante artrite reumatoide senza malattia extra-articolare caratteristica dell'artrite reumatoide
• Infezione attiva incontrollata che costituirebbe una controindicazione all'uso sicuro della terapia ad alte dosi
• Studio positivo per antigene di superficie dell'epatite B o epatite B o C confermato dalla reazione a catena della polimerasi (PCR)
• Sierologia positiva per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1500 cellule/uL
• Piastrine < 100.000 cellule/uL
• Ematocrito < 27%
• Emoglobina < 9,0 g/dL
• Malignità entro i 2 anni precedenti l'ingresso nello studio, esclusi carcinoma cutaneo a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma basocellulare e carcinoma in situ; il trattamento deve essere stato completato (ad eccezione della terapia ormonale per il carcinoma mammario) con stato di cura/remissione verificato per almeno 2 anni prima dell'ingresso in questo studio
• Presenza di altre malattie in comorbidità con un'aspettativa di vita mediana stimata <5 anni
• Evidenza di mielodisplasia (MDS); soggetti con storia di aver ricevuto qualsiasi precedente chemioterapia e/o radioterapia per il trattamento di malattie maligne, storia di ciclofosfamide totale superiore a 2 mesi per qualsiasi condizione (indipendentemente dalla dose e via) e/o soggetti che presentano conte ematiche periferiche anormali richiedono unilaterale Aspirazione del midollo osseo per patologia, citometria a flusso, citogenetica e ibridazione in situ fluorescente (FISH) Pannello MDS (per profilo istituzionale) per escludere MDS
• Gravidanza
• Incapacità di fornire il consenso informato volontario
• Riluttanza a utilizzare metodi contraccettivi per almeno 15 mesi dopo l'inizio del trattamento
• Storia del fumo di tabacco (o altri prodotti correlati/a base di erbe) nei 3 mesi precedenti
• Storia di precedente trapianto autologo di cellule ematopoietiche