Studie léčby sklerodermie autologní transplantací (STAT). (STAT)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s SSc podle definice American College of Rheumatology s difuzním kožním onemocněním (kromě skupiny 5) s rizikem progrese onemocnění
• Pacienti museli selhat v předchozí >= 4měsíční kúře buď MMF/Myfortic nebo cyklofosfamidu, než byli způsobilí pro studii (stanoveno >= 1 týden před začátkem mobilizace); "selhání" je definováno jako důkaz progrese onemocnění nebo absence zlepšení; odpověď před MMF na cyklofosfamid bude hodnocena revmatologem účastnícím se místní studie
• Pacienti musí splňovat způsobilost alespoň v 1 z následujících 6 skupin:

• SKUPINA 1:

  • Pacienti musí mít 1) jak a, tak b níže; a 2) buď c, nebo d

    • a) Difuzní kožní sklerodermie, jak je definována ztluštěním kůže proximálně od loktů a kolen a/nebo zahrnujícího trup kromě postižení distálních končetin; kožní skóre bude získáno, ale nebude použito k určení způsobilosti
    • b) Trvání systémové sklerózy =< 7 let od nástupu prvního non-Raynaudova příznaku; u pacientů s aktivitou onemocnění mezi 5-7 lety od nástupu prvního non-Raynaudova symptomu musí být zdokumentována nedávná progrese nebo aktivita onemocnění
    • c) Přítomnost plicního onemocnění souvisejícího se SSc s usilovnou vitální kapacitou (FVC) < 80 % nebo hemoglobinem upravená difuzní kapacita pro oxid uhelnatý (DLCO) < 70 % předpokládaných A důkazů alveolitidy nebo intersticiálního plicního onemocnění souvisejícího se SSc při vysoké rozlišení hrudníku počítačovou tomografií (CT) a/nebo bronchoalveolární laváž (BAL) (intersticiální plicní onemocnění může být nespecifická intersticiální pneumonie [NSIP] nebo obvyklá intersticiální pneumonie [UIP]; k potvrzení nálezu by měla být provedena bronchoalveolární laváž [BAL] alveolitidy pouze v případě, že CT sken s vysokým rozlišením [HRCT] neukáže nálezy typicky spojené se změnami systémové sklerózy [nezávažná intersticiální plicní nemoc související se sklerózou, UIP, SSc]); alveolitida podle počtu buněk BAL bude definována na základě diferenciálního počtu buněk BAL (> 3 % neutrofilů a/nebo > 2 % eozinofilů) z jakéhokoli lavážovaného laloku

    • d) Anamnéza renálního onemocnění souvisejícího se SSc, které nemusí být aktivní v době screeningu; stabilní sérový kreatinin musí být dokumentován minimálně 3 měsíce po renální krizi v době vstupní návštěvy; anamnéza sklerodermie hypertenzní renální krize je zahrnuta do tohoto kritéria a je definována takto:

      • Anamnéza nově vzniklé hypertenze na základě kteréhokoli z následujících (měření musí být opakována a potvrzena s odstupem alespoň 2 hodin během 3 dnů od prvního pozorování souvisejícího s příhodou, se změnou od výchozí hodnoty):

        • Systolický krevní tlak (SBP) >= 140 mmHg
        • Diastolický krevní tlak (DBP) >= 90 mmHg
        • Nárůst SBP >= 30 mmHg ve srovnání s výchozí hodnotou
        • Nárůst DBP >= 20 mmHg ve srovnání s výchozí hodnotou

      • A jedno z následujících 5 laboratorních kritérií:

        • Zvýšení sérového kreatininu o >= 50 % nad výchozí hodnotu

          • Proteinurie: >= 2+ pomocí měrky potvrzeno poměrem protein:kreatinin > 2,5
          • Hematurie: >= 2+ pomocí měrky nebo > 10 červených krvinek (RBC)/hematopoetický-podporující faktor (HPF) (bez menstruace)
          • Trombocytopenie: < 100 000 krevních destiček/mm^3
          • Hemolýza: krevním nátěrem nebo zvýšeným počtem retikulocytů
      • Výše uvedená definice SSc hypertenzní renální krize je nezávislá na tom, zda se současně užívají antihypertenzní léky
      • Subjekty, které vykazují pouze kožní a renální onemocnění bez postižení jiných orgánů, kromě klasické SSc renální krize, jak je popsáno výše a včetně nehypertenzní renální krize, musí navštívit nefrologa, aby potvrdil, že jejich renální onemocnění je sekundární pouze k SSc
      • Poznámka: Subjekty mohou být znovu prověřovány, pokud nesplňují kritéria pro zařazení při počátečním hodnocení

• SKUPINA 2:

  • Progresivní plicní onemocnění, jak je definováno snížením FVC nebo DLCO upravených o 10 nebo 15 procent nebo více, v daném pořadí, z předchozího FVC nebo DLCO upraveného v předchozích 18 měsících
  • Pacienti budou mít difuzní kožní onemocnění a mohou mít FVC i DLCOcorr >= 70 % při screeningu pro studii
  • Pacienti musí mít také známky alveolitidy definované abnormální počítačovou tomografií hrudníku (CT) nebo bronchoalveolární laváží (BAL).

• SKUPINA 3: Difuzní sklerodermie s trváním onemocnění =< 2 roky od vzniku prvních známek ztluštění kůže plus modifikované Rodnanovo kožní skóre >= 25 plus buď

  • Rychlost sedimentace erytrocytů (ESR) > 25 mm/1 hodina a/nebo hemoglobin (Hb) < 11 g/dl, nevysvětlitelné jinými příčinami než aktivní sklerodermií
  • Postižení plic (buď FVC nebo DLCO < 80 % a důkaz intersticiálního plicního onemocnění pomocí CT vyšetření nebo alveolitida pomocí BAL)
• SKUPINA 4: Difuzní sklerodermie s trváním onemocnění =< 2 roky a kožním skóre >= 30

• SKUPINA 5:

  • Omezená kožní sklerodermie a plicní onemocnění související se SSc s FVC < 80 % nebo DLCO upravené na hemoglobin < 70 % předpokládané hodnoty
  • A důkaz alveolitidy/intersticiální plicní choroby pomocí CT hrudníku s vysokým rozlišením a/nebo BAL (intersticiální plicní onemocnění může být nespecifická intersticiální pneumonie [NSIP] nebo obvyklá intersticiální pneumonie [UIP]; bronchoalveolární laváž [BAL] by měla být provedena potvrdit nálezy alveolitidy pouze v případě, že CT sken s vysokým rozlišením [HRCT] neukáže nálezy typicky spojené se změnami systémové sklerózy [zabroušené sklo, NSIP, UIP, intersticiální plicní onemocnění související se SSc])
  • Alveolitida podle počtu buněk BAL bude definována na základě diferenciálního počtu buněk BAL (> 3 % neutrofilů a/nebo > 2 % eozinofilů) z libovolného proplachovaného laloku

• SKUPINA 6: Progresivní gastrointestinální onemocnění definované všemi následujícími položkami:

  • Délka onemocnění sklerodermie =< 2 roky.
  • Dokumentovaný těžký malabsorpční syndrom vyžadující nutriční podporu; těžký malabsorpční syndrom je > 10% úbytek hmotnosti a na celkové parenterální výživě (TPN) nebo enterální výživě
  • Vysoké skóre na stupnici distenze/nadýmání (>= 1,60 ze 3,00) v gastrointestinálním (GI) dotazníku

Kritéria vyloučení:

• Subjekty s poškozením plic, srdce, jater nebo ledvin, které by omezilo jejich schopnost přijímat cytoredukční terapii a ohrozilo jejich přežití; to zahrnuje, ale není omezeno na, subjekty s některým z následujících:

• Plicní dysfunkce definovaná jako:

  • Těžká plicní dysfunkce s (1) hemoglobinem korigovaným DLCO < 40 % předpokládaného při vstupním screeningu nebo (3) FVC < 45 % předpokládaného základního screeningu, nebo
  • Parciální tlak (pO2) < 70 mmHg nebo pCO2 >= 45 mmHg bez přídavného kyslíku, nebo
  • Saturace O2 < 92 % v klidu bez doplňkového kyslíku, měřeno čelním pulzním oxymetrem

• Významná plicní arteriální hypertenze (PAH) definovaná jako:

  • Maximální systolický tlak v plicnici > 50 mmHg podle klidového echokardiogramu bude vyžadovat katetrizaci pravého srdce; není-li tlak v plicnici (PAP) hodnotitelný na echokardiogramu kvůli chybějícímu trikuspidálnímu regurgitačnímu trysku, pak musí být pro vyloučení zdokumentována normální anatomie a funkce, jak dokládají normální velikost pravé síně a komory, tvar a tloušťku stěny a tvar septa PAH; jinak je indikována katetrizace pravého srdce; předchozí anamnéza PAH, ale kontrolovaná léky, nevyloučí pacienty z protokolu; PAH je považována za kontrolovanou léky, pokud je maximální systolický tlak v plicnici < 45 mmHg nebo průměrný tlak v plicnici při katetrizaci pravého srdce < 30 mmHg v klidu
  • Střední tlak v plicnici při katetrizaci pravého srdce přesahující 30 mmHg v klidu; pokud je průměrná PAP zvýšená a plicní vaskulární rezistence a transpulmonální gradient jsou normální, pak je pacient vhodný pro protokol
  • New York Heart Association (NYHA)/World Health Organization Class III nebo IV
• Srdeční: Nekontrolované klinicky významné arytmie; klinický důkaz významného městnavého srdečního selhání (CHF) (NYHA třída III nebo IV); ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiogramu
• Anamnéza/přítomnost arytmie (dokonce kontrolované) u chemického antiarytmika (antiarytmik) musí mít kardiologickou konzultaci, aby bylo zajištěno, že subjekt může bezpečně postupovat podle požadavků protokolu

• Významná renální patologie definovaná jako:

  • Odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) < 40 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce založeného na skutečné tělesné hmotnosti) a sérový kreatinin > 2,0 mg/dl; NEBO
  • Aktivní, neléčená renální krize SSc v době zařazení do studie; přítomnost proteinurie v nefrotickém rozsahu (definovaná jako >= 3,5 g/24 hodin nebo poměr protein:kreatinin >= 3,5), aktivní močový sediment, počet červených krvinek v moči > 25 na HPF nebo odlitky červených krvinek vyžadují další vyšetření nefrologem, aby se vyloučilo glomerulonefritida, překrývající se syndromy nebo jiné příčiny onemocnění ledvin u všech subjektů; jedinci s glomerulonefritidou nebo překryvnými syndromy budou vyloučeni
• Jaterní: Aktivní hepatitida (alaninaminotransferáza [ALT], aspartátaminotransferáza [AST] nebo bilirubin > 2násobek horní hranice normy [ULN]) nebo známky středně těžké až těžké periportální fibrózy při jaterní biopsii
• Aktivní nebo klinicky významná žaludeční antrální vaskulární ektázie (GAVE, „žaludek vodního melounu“)
• Neochota nebo neschopnost přerušit užívání zakázaných chorobu modifikujících antirevmatických léků (DMARD) pro léčbu SSc před mobilizací

• Anamnéza nebo přítomnost 2. autoimunitního onemocnění vyžadujícího imunosupresivní léčbu, která má značné riziko imunosupresivní léčby po transplantaci s následujícími výjimkami:

  • Anamnéza a/nebo přítomnost Sjogrenova syndromu je povolena
  • Stabilní myositida (anamnéza myositidy, která je klinicky stabilní, jak je definována nepřítomností progresivní slabosti proximálních svalů a stabilní nebo klesající kreatinfosfokinázy [CPK] < 3 x ULN) je povolena
  • Přítomnost anti-dvouvláknové (ds)-deoxyribonukleové kyseliny (DNA) bez klinického systémového lupus erythematodes u pacienta s diagnózou jinak „čistého“ SSc je povolena
  • Současná revmatoidní artritida bez mimokloubního onemocnění charakteristického pro revmatoidní artritidu je povolena
• Aktivní nekontrolovaná infekce, která by byla kontraindikací bezpečného použití vysokodávkové terapie
• Pozitivní studie na povrchový antigen hepatitidy B nebo hepatitidu B nebo C potvrzená polymerázovou řetězovou reakcí (PCR)
• Pozitivní sérologie na virus lidské imunodeficience (HIV)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1500 buněk/ul
• Krevní destičky < 100 000 buněk/ul
• Hematokrit < 27 %
• Hemoglobin < 9,0 g/dl
• Malignita během 2 let před vstupem do studie, s výjimkou adekvátně léčené spinocelulární rakoviny kůže, bazaliomu a karcinomu in situ; léčba musí být dokončena (s výjimkou hormonální léčby rakoviny prsu) s ověřeným stavem vyléčení/remise alespoň 2 roky před vstupem do této studie
• Přítomnost dalších komorbidních onemocnění s odhadovanou střední délkou života < 5 let
• Důkaz myelodysplazie (MDS); jedinci s anamnézou jakékoli předchozí chemoterapie a/nebo radioterapie k léčbě maligního onemocnění, anamnéza více než 2 měsíce předchozího celkového užívání cyklofosfamidu pro jakýkoli stav (bez ohledu na dávku a cestu) a/nebo jedinci s abnormálním krevním obrazem v periferní krvi vyžadují jednostrannou aspirace kostní dřeně pro patologii, průtokovou cytometrii, cytogenetiku a fluorescenční in situ hybridizaci (FISH) panel MDS (podle institucionálního profilu) k vyloučení MDS
• Těhotenství
• Neschopnost dát dobrovolný informovaný souhlas
• Neochota používat antikoncepční metody po dobu nejméně 15 měsíců po zahájení léčby
• Anamnéza kouření tabáku (nebo jiných příbuzných/rostlinných produktů) v předchozích 3 měsících
• Historie předchozí autologní transplantace krvetvorných buněk