Sclerodermiebehandeling met autologe transplantatie (STAT) studie (STAT)

Inclusiecriteria:

• Patiënten met SSc zoals gedefinieerd door het American College of Rheumatology met diffuse huidziekte (behalve groep 5) met risico op ziekteprogressie
• Patiënten moeten gefaald hebben bij een eerdere kuur van >= 4 mnd van MMF/Myfortic of cyclofosfamide voordat ze in aanmerking komen voor het onderzoek (bepaald op >= 1 week voor aanvang van de mobilisatie); "falen" wordt gedefinieerd als bewijs van ziekteprogressie of afwezigheid van verbetering; de respons voorafgaand aan MMF van cyclofosfamide zal worden beoordeeld door de reumatoloog van de deelnemende locatie
• Patiënten moeten in aanmerking komen voor ten minste 1 van de volgende 6 groepen:

• GROEP 1:

  • Patiënten moeten 1) zowel a als b hieronder hebben; en 2) hetzij c, hetzij d

    • a) Diffuse cutane sclerodermie zoals gedefinieerd door verdikking van de huid proximaal van de ellebogen en knieën en/of betrokkenheid van de romp naast betrokkenheid van de distale ledematen; er wordt een skinscore verkregen, maar deze wordt niet gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt
    • b) Duur van systemische sclerose =< 7 jaar vanaf het begin van het eerste niet-Raynaud-symptoom; voor die patiënten met ziekteactiviteit tussen 5-7 jaar vanaf het begin van het eerste niet-Raynaud-symptoom, moet recente progressie of activiteit van de ziekte worden gedocumenteerd
    • c) Aanwezigheid van SSc-gerelateerde longziekte met geforceerde vitale capaciteit (FVC) < 80% of hemoglobine-gecorrigeerde diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) < 70% van voorspeld EN bewijs van alveolitis of SSc-gerelateerde interstitiële longziekte door hoge- resolutie computertomografie (CT) -scan van de borst en / of door bronchoalveolaire lavage (BAL) (interstitiële longziekte kan niet-specifieke interstitiële pneumonie [NSIP] of gebruikelijke interstitiële pneumonie [UIP] zijn; een bronchoalveolaire lavage [BAL] moet worden uitgevoerd om de bevindingen te bevestigen van alveolitis alleen als de CT-scan met hoge resolutie [HRCT] er niet in slaagt bevindingen te laten zien die doorgaans verband houden met systemische scleroseveranderingen [matglas NSIP, UIP, SSc-gerelateerde interstitiële longziekte]); alveolitis op basis van BAL-celtelling wordt bepaald op basis van een BAL-celdifferentiaaltelling (> 3% neutrofielen en/of > 2% eosinofielen) van elke lavaged lob

    • d) Geschiedenis van SSc-gerelateerde nierziekte die mogelijk niet actief is op het moment van screening; stabiel serumcreatinine moet worden gedocumenteerd gedurende minimaal 3 maanden na de niercrisis op het moment van het basisbezoek; geschiedenis van sclerodermie hypertensieve niercrisis is opgenomen in dit criterium en wordt als volgt gedefinieerd:

      • Geschiedenis van nieuwe hypertensie op basis van een van de volgende (metingen moeten worden herhaald en bevestigd met een tussenpoos van ten minste 2 uur binnen 3 dagen na de eerste gebeurtenis-gerelateerde waarneming, met een verandering ten opzichte van de uitgangswaarde):

        • Systolische bloeddruk (SBP) >= 140 mmHg
        • Diastolische bloeddruk (DBP) >= 90 mmHg
        • Stijging van SBP >= 30 mmHg in vergelijking met baseline
        • Stijging in DBP >= 20 mmHg in vergelijking met baseline

      • EN een van de volgende 5 laboratoriumcriteria:

        • Stijging van >= 50% boven de basislijn in serumcreatinine

          • Proteïnurie: >= 2+ met dipstick bevestigd door eiwit:creatinineverhouding > 2,5
          • Hematurie: >= 2+ met peilstok of > 10 rode bloedcellen (RBC)/hematopoëtische-bevorderende factor (HPF) (zonder menstruatie)
          • Trombocytopenie: < 100.000 bloedplaatjes/mm^3
          • Hemolyse: door bloeduitstrijkje of verhoogd aantal reticulocyten
      • De bovenstaande definitie van SSc hypertensieve niercrisis is onafhankelijk van het feit of gelijktijdig antihypertensiva worden gebruikt
      • Proefpersonen die zich presenteren met uitsluitend huid- en nierziekte zonder dat andere organen betrokken zijn, behalve klassieke SSc-niercrisis zoals hierboven beschreven en inclusief niet-hypertensieve niercrisis, moeten een nefroloog raadplegen om te bevestigen dat hun nierziekte secundair is aan alleen SSc
      • Opmerking: proefpersonen kunnen opnieuw worden gescreend als ze bij de eerste evaluatie niet voldoen aan de inclusiecriteria

• GROEP 2:

  • Progressieve longziekte zoals gedefinieerd door een afname van de FVC of DLCO-aangepast met respectievelijk 10 of 15 procent of meer ten opzichte van een eerdere FVC of DLCO-aangepast in de voorgaande periode van 18 maanden
  • Patiënten zullen een diffuse huidaandoening hebben en kunnen zowel FVC als DLCOcorr >= 70% hebben bij screening voor het onderzoek
  • Patiënten moeten ook bewijs hebben van alveolitis zoals gedefinieerd door abnormale thorax computertomografie (CT) of bronchoalveolaire lavage (BAL)

• GROEP 3: Diffuse sclerodermie met ziekteduur =< 2 jaar sinds de ontwikkeling van het eerste teken van huidverdikking plus gemodificeerde Rodnan-huidscore >= 25 plus ofwel

  • Erytrocytsedimentatiesnelheid (ESR) > 25 mm/1e uur en/of hemoglobine (Hb) < 11 g/dL, niet verklaard door andere oorzaken dan actieve sclerodermie
  • Longbetrokkenheid (FVC of DLCO < 80% en bewijs van interstitiële longziekte door CT-scan of alveolitis door BAL)
• GROEP 4: Diffuse sclerodermie met ziekteduur =< 2 jaar en huidscore >= 30

• GROEP 5:

  • Beperkte cutane sclerodermie en SSc-gerelateerde longziekte met FVC < 80% of voor hemoglobine gecorrigeerde DLCO < 70% van voorspeld
  • EN bewijs van alveolitis/interstitiële longziekte door CT-scan met hoge resolutie van de borstkas en/of door BAL (interstitiële longziekte kan niet-specifieke interstitiële pneumonie [NSIP] of gebruikelijke interstitiële pneumonie [UIP] zijn; een bronchoalveolaire lavage [BAL] moet worden uitgevoerd om bevestig de bevindingen van alveolitis alleen als de CT-scan met hoge resolutie [HRCT] geen bevindingen laat zien die doorgaans verband houden met systemische scleroseveranderingen [matglas, NSIP, UIP, SSc-gerelateerde interstitiële longziekte])
  • Alveolitis op basis van BAL-celtelling zal worden gedefinieerd op basis van een BAL-celdifferentiaaltelling (> 3% neutrofielen en/of > 2% eosinofielen) van elke lavaged lob

• GROEP 6: Progressieve gastro-intestinale ziekte zoals gedefinieerd door elk van de volgende items:

  • Ziekteduur van sclerodermie =< 2 jaar.
  • Gedocumenteerd ernstig malabsorptiesyndroom dat voedingsondersteuning vereist; ernstig malabsorptiesyndroom is > 10% gewichtsverlies en op totale parenterale voeding (TPN) of enterale voedingen
  • Hoge score op uitzetting/opgeblazen gevoel schaal (>= 1.60 van 3.00) op gastro-intestinale (GI) vragenlijst

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met long-, hart-, lever- of nierfunctiestoornis die hun vermogen om cytoreductieve therapie te ontvangen zou beperken en hun overleving in gevaar zou brengen; dit omvat, maar is niet beperkt tot, onderwerpen met een van de volgende kenmerken:

• Pulmonale disfunctie gedefinieerd als:

  • Ernstige pulmonale disfunctie met (1) een voor hemoglobine gecorrigeerde DLCO < 40% van de voorspelde waarde bij het Baseline Screening-bezoek, of (3) FVC < 45% van het voorspelde Baseline Screening-bezoek, of
  • Partiële druk (pO2) < 70 mmHg of pCO2 >= 45 mmHg zonder aanvullende zuurstof, of
  • O2-verzadiging < 92% in rust zonder aanvullende zuurstof zoals gemeten met de voorhoofdpulsoximeter

• Significante pulmonale arteriële hypertensie (PAH), gedefinieerd als:

  • Piek systolische longslagaderdruk> 50 mmHg door echocardiogram in rust vereist katheterisatie van het rechterhart; als de pulmonale arteriedruk (PAP) niet evalueerbaar is op een echocardiogram vanwege het ontbreken van een Tricuspid regurgitant-jet, dan moeten de normale anatomie en functie, zoals blijkt uit de normale grootte, vorm en wanddikte en septumvorm van het rechter atrium en ventrikel, worden gedocumenteerd om uit te sluiten PAK; anders is katheterisatie van het rechterhart geïndiceerd; voorgeschiedenis van PAH maar onder controle gehouden met medicijnen sluit patiënten niet uit van het protocol; PAH wordt geacht onder controle te zijn met medicijnen als de piek systolische pulmonale arteriële druk < 45 mmHg is of de gemiddelde pulmonale arteriële druk door rechterhartkatheterisatie < 30 mmHg in rust is
  • gemiddelde pulmonale arteriële druk door rechterhartkatheterisatie van meer dan 30 mmHg in rust; als de gemiddelde PAP verhoogd is en de pulmonale vasculaire weerstand en de transpulmonale gradiënt normaal zijn, komt de patiënt in aanmerking voor het protocol
  • New York Heart Association (NYHA)/Wereldgezondheidsorganisatie klasse III of IV
• Cardiaal: ongecontroleerde klinisch significante aritmieën; klinisch bewijs van significant congestief hartfalen (CHF) (NYHA klasse III of IV); linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% op echocardiogram
• Voorgeschiedenis/aanwezigheid van aritmie (zelfs onder controle) op chemische anti-aritmica moet een hartconsult hebben om ervoor te zorgen dat de proefpersoon veilig verder kan gaan met de protocolvereisten

• Significante nierpathologie gedefinieerd als:

  • Geschatte creatinineklaring (CrCl) < 40 ml/min (met behulp van Cockcroft-Gault-formule op basis van het werkelijke lichaamsgewicht) en serumcreatinine > 2,0 mg/dL; OF
  • Actieve, onbehandelde SSc-niercrisis op het moment van inschrijving; aanwezigheid van proteïnurie in het nefrotisch bereik (gedefinieerd als >= 3,5 g/24 uur, of eiwit:creatinine-ratio >= 3,5), actief urinesediment, RBC's in de urine > 25 per HPF of erytrocytenafgietsels vereisen verder onderzoek door een nefroloog om uit te sluiten glomerulonefritis, overlappingssyndromen of andere oorzaken van nierziekte bij alle proefpersonen; proefpersonen met glomerulonefritis of overlapsyndromen worden uitgesloten
• Lever: actieve hepatitis (alanineaminotransferase [ALT], aspartaataminotransferase [AST] of bilirubine > 2 keer de bovengrens van normaal [ULN]) of bewijs van matige tot ernstige periportale fibrose door leverbiopsie
• Actieve of klinisch significante Gastric Antral Vascular Ectasia (GAVE, "watermeloenmaag")
• Niet bereid of niet in staat om niet-toegestane disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD's) voor de behandeling van SSc voorafgaand aan mobilisatie stop te zetten

• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een 2e auto-immuunziekte die immunosuppressieve therapie vereist en die een aanzienlijk risico op immunosuppressieve behandeling na transplantatie met de volgende uitzonderingen met zich meebrengt:

  • Voorgeschiedenis en/of aanwezigheid van het syndroom van Sjögren is toegestaan
  • Stabiele myositis (een voorgeschiedenis van myositis die klinisch stabiel is, zoals gedefinieerd door het ontbreken van progressieve proximale spierzwakte en een stabiele of afnemende creatinefosfokinase [CPK] < 3 x ULN) is toegestaan
  • De aanwezigheid van anti-dubbelstrengs (ds)-desoxyribonucleïnezuur (DNA) zonder klinische systemische lupus erythematosus bij een patiënt met een diagnose van anderszins "zuivere" SSc is toegestaan
  • Gelijktijdige reumatoïde artritis zonder extra-articulaire ziekte die kenmerkend is voor reumatoïde artritis is toegestaan
• Actieve ongecontroleerde infectie die een contra-indicatie zou zijn voor veilig gebruik van hooggedoseerde therapie
• Positieve studie voor hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis B of C bevestigd door polymerasekettingreactie (PCR)
• Positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1500 cellen/uL
• Bloedplaatjes < 100.000 cellen/uL
• Hematocriet < 27%
• Hemoglobine < 9,0 g/dl
• Maligniteit binnen de 2 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, met uitzondering van adequaat behandelde plaveiselcelkanker, basaalcelcarcinoom en carcinoma in situ; de behandeling moet voltooid zijn (met uitzondering van hormonale therapie voor borstkanker) met een geverifieerde genezing/remissiestatus gedurende ten minste 2 jaar voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek
• Aanwezigheid van andere comorbide ziekten met een geschatte mediane levensverwachting < 5 jaar
• Bewijs van myelodysplasie (MDS); proefpersonen met een voorgeschiedenis van eerdere chemotherapie en/of radiotherapie voor de behandeling van een kwaadaardige ziekte, een voorgeschiedenis van meer dan 2 maanden totale voorafgaande cyclofosfamide voor welke aandoening dan ook (ongeacht de dosis en route) en/of proefpersonen met abnormale perifere bloedtellingen hebben eenzijdige behandeling nodig beenmergaspiratie voor pathologie, flowcytometrie, cytogenetica en fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) MDS-panel (per instellingsprofiel) om MDS uit te sluiten
• Zwangerschap
• Onvermogen om vrijwillige geïnformeerde toestemming te geven
• Niet bereid anticonceptie te gebruiken gedurende ten minste 15 maanden na het starten van de behandeling
• Geschiedenis van het roken van tabak (of andere verwante/kruidenproducten) in de voorgaande 3 maanden
• Geschiedenis van eerdere autologe hematopoietische celtransplantatie