Badanie leczenia twardziny za pomocą przeszczepu autologicznego (STAT). (STAT)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z SSc zgodnie z definicją American College of Rheumatology z rozlaną chorobą skóry (z wyjątkiem grupy 5) z ryzykiem progresji choroby
• Zanim pacjenci zostali zakwalifikowani do badania, nie powiodło się wcześniejsze >= 4-miesięczne leczenie MMF/Myfortic lub cyklofosfamidem (określone na >= 1 tydzień przed rozpoczęciem mobilizacji); „niepowodzenie” definiuje się jako dowód postępu choroby lub braku poprawy; odpowiedź przed MMF cyklofosfamidu zostanie oceniona przez reumatologa uczestniczącego w badaniu ośrodka
• Pacjenci muszą spełniać kryteria kwalifikacyjne w co najmniej 1 z następujących 6 grup:

• GRUPA 1:

  • Pacjenci muszą mieć 1) zarówno a, jak i b poniżej; oraz 2) c lub d

    • a) Rozlana twardzina skóry zdefiniowana jako pogrubienie skóry w okolicy łokci i kolan i/lub obejmujące tułów oprócz dystalnej części kończyny; zostanie uzyskana ocena skóry, ale nie zostanie wykorzystana do określenia uprawnień
    • b) Czas trwania twardziny układowej =< 7 lat od wystąpienia pierwszego objawu innego niż Raynaud; w przypadku pacjentów z aktywnością choroby w okresie od 5 do 7 lat od wystąpienia pierwszego objawu innego niż objaw Raynauda należy udokumentować niedawną progresję lub aktywność choroby
    • c) obecność choroby płuc związanej z SSc z natężoną pojemnością życiową (FVC) < 80% lub skorygowaną hemoglobiną zdolność dyfuzyjną dla tlenku węgla (DLCO) < 70% wartości należnej ORAZ objawy zapalenia pęcherzyków płucnych lub śródmiąższowej choroby płuc związanej z SSc na podstawie wysokiej tomografia komputerowa klatki piersiowej (CT) i/lub płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe (BAL) (choroba śródmiąższowa płuc może być nieswoistym śródmiąższowym zapaleniem płuc [NSIP] lub zwykłym śródmiąższowym zapaleniem płuc [UIP]; należy wykonać płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe [BAL] w celu potwierdzenia wyników zapalenia pęcherzyków płucnych tylko wtedy, gdy tomografia komputerowa o wysokiej rozdzielczości [HRCT] nie wykazuje zmian typowych dla zmian twardziny układowej [szlifowane szkło NSIP, UIP, śródmiąższowa choroba płuc związana z SSc]); zapalenie pęcherzyków płucnych na podstawie liczby komórek BAL zostanie określone na podstawie różnicowej liczby komórek BAL (> 3% neutrofili i/lub > 2% eozynofili) z dowolnego płukanego płata

    • d) Historia choroby nerek związanej z SSc, która może nie być aktywna w czasie badania przesiewowego; stabilna kreatynina w surowicy musi być udokumentowana przez co najmniej 3 miesiące po przełomie nerkowym w czasie wizyty wyjściowej; Kryterium to obejmuje historię twardziny, nadciśnieniowego przełomu nerkowego i jest zdefiniowane w następujący sposób:

      • Wywiad nadciśnienia tętniczego o nowym początku na podstawie jednego z poniższych kryteriów (pomiary należy powtórzyć i potwierdzić w odstępie co najmniej 2 godzin w ciągu 3 dni od pierwszej obserwacji związanej ze zdarzeniem, ze zmianą w stosunku do wartości wyjściowych):

        • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >= 140 mmHg
        • Rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) >= 90 mmHg
        • Wzrost SBP >= 30 mmHg w porównaniu z wartością wyjściową
        • Wzrost DBP >= 20 mmHg w porównaniu z wartością wyjściową

      • ORAZ jedno z następujących 5 kryteriów laboratoryjnych:

        • Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o >= 50% powyżej wartości wyjściowej

          • Białkomocz: >= 2+ testem paskowym potwierdzonym stosunkiem białka do kreatyniny > 2,5
          • Krwiomocz: >= 2+ testem paskowym lub > 10 czerwonych krwinek (RBC)/czynnik sprzyjający hematopoetyce (HPF) (bez miesiączki)
          • Małopłytkowość: < 100 000 płytek krwi/mm^3
          • Hemoliza: przez rozmaz krwi lub zwiększoną liczbę retikulocytów
      • Powyższa definicja nadciśnieniowego przełomu nerkowego SSc jest niezależna od tego, czy stosowane są jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe
      • Osoby, które zgłaszają się wyłącznie z chorobą skóry i nerek bez zajęcia innych narządów, z wyjątkiem klasycznego przełomu nerkowego SSc opisanego powyżej i obejmującego przełom nerkowy niezwiązany z nadciśnieniem, muszą zgłosić się do nefrologa, aby potwierdzić, że ich choroba nerek jest wtórna wyłącznie do SSc
      • Uwaga: Pacjenci mogą zostać ponownie poddani badaniu przesiewowemu, jeśli nie spełnią kryteriów włączenia podczas wstępnej oceny

• GRUPA 2:

  • Postępująca choroba płuc zdefiniowana jako zmniejszenie skorygowanego FVC lub DLCO odpowiednio o 10 lub 15 procent lub więcej w stosunku do wcześniejszego skorygowanego FVC lub DLCO w okresie poprzedzających 18 miesięcy
  • Pacjenci będą mieli rozlaną chorobę skóry i mogą mieć zarówno FVC, jak i DLCOcorr >= 70% podczas badania przesiewowego
  • Pacjenci muszą również mieć objawy zapalenia pęcherzyków płucnych, określone przez nieprawidłową tomografię komputerową klatki piersiowej (CT) lub płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe (BAL)

• GRUPA 3: Twardzina rozlana z czasem trwania choroby =< 2 lata od wystąpienia pierwszych oznak zgrubienia skóry plus zmodyfikowana ocena skóry według Rodnana >= 25 plus jedna

  • Szybkość sedymentacji erytrocytów (ESR) > 25 mm/1 godzinę i/lub stężenie hemoglobiny (Hb) < 11 g/dl, niewyjaśnione innymi przyczynami niż twardzina aktywna
  • Zajęcie płuc (FVC lub DLCO < 80% i dowód śródmiąższowej choroby płuc w tomografii komputerowej lub zapalenie pęcherzyków płucnych w BAL)
• GRUPA 4: Twardzina rozlana z czasem trwania choroby =< 2 lata i oceną skóry >= 30

• GRUPA 5:

  • Ograniczona twardzina skóry i choroba płuc związana z SSc z FVC < 80% lub DLCO skorygowanym o stężenie hemoglobiny < 70% wartości należnej
  • ORAZ dowód zapalenia pęcherzyków płucnych/śródmiąższowej choroby płuc w TK klatki piersiowej o wysokiej rozdzielczości i/lub BAL (śródmiąższowa choroba płuc może być niespecyficznym śródmiąższowym zapaleniem płuc [NSIP] lub zwykłym śródmiąższowym zapaleniem płuc [UIP]; należy wykonać płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe [BAL], aby potwierdzić wyniki zapalenia pęcherzyków płucnych tylko wtedy, gdy tomografia komputerowa o wysokiej rozdzielczości [HRCT] nie wykazuje zmian typowych dla zmian twardziny układowej [szkło matowe, NSIP, UIP, śródmiąższowa choroba płuc związana z SSc])
  • Zapalenie pęcherzyków płucnych na podstawie liczby komórek BAL zostanie określone na podstawie różnicowej liczby komórek BAL (> 3% neutrofili i/lub > 2% eozynofili) z dowolnego płukanego płata

• GRUPA 6: Postępująca choroba żołądkowo-jelitowa zdefiniowana przez wszystkie poniższe pozycje:

  • Czas trwania choroby twardziny skóry =< 2 lata.
  • Udokumentowany ciężki zespół złego wchłaniania wymagający wsparcia żywieniowego; ciężki zespół złego wchłaniania to utrata > 10% masy ciała i całkowite żywienie pozajelitowe (TPN) lub dojelitowe
  • Wysoki wynik w skali rozdęcia/wzdęcia (>= 1,60 na 3,00) w kwestionariuszu żołądkowo-jelitowym (GI)

Kryteria wyłączenia:

• Osoby z zaburzeniami czynności płuc, serca, wątroby lub nerek, które ograniczają ich zdolność do otrzymywania terapii cytoredukcyjnej i zagrażają ich przeżyciu; obejmuje to między innymi osoby z jednym z poniższych:

• Dysfunkcja płuc definiowana jako:

  • Ciężka dysfunkcja płuc z (1) DLCO skorygowanym względem hemoglobiny < 40% wartości należnej podczas wizyty przesiewowej w punkcie wyjściowym lub (3) FVC < 45% wartości należnej podczas wizyty w ramach wizyty przesiewowej w punkcie wyjściowym lub
  • Ciśnienie parcjalne (pO2) < 70 mmHg lub pCO2 >= 45 mmHg bez dodatkowego tlenu lub
  • Nasycenie O2 < 92% w spoczynku bez dodatkowego tlenu, mierzone za pomocą pulsoksymetru na czole

• Istotne nadciśnienie płucne (PAH) zdefiniowane jako:

  • Szczytowe skurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej > 50 mmHg w spoczynkowym echokardiogramie będzie wymagało cewnikowania prawego serca; jeśli ciśnienia w tętnicy płucnej (PAP) nie można ocenić na echokardiogramie z powodu braku strumienia zwrotnego zastawki trójdzielnej, należy udokumentować prawidłową anatomię i czynność, na co wskazuje prawidłowy rozmiar, kształt i grubość ściany prawego przedsionka i komory oraz kształt przegrody, aby wykluczyć WWA; w przeciwnym razie wskazane jest cewnikowanie prawego serca; wcześniejsza historia TNP, ale kontrolowana lekami, nie wyklucza pacjentów z protokołu; TNP uważa się za kontrolowane za pomocą leków, jeśli szczytowe skurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej wynosi < 45 mmHg lub średnie ciśnienie w tętnicy płucnej po cewnikowaniu prawego serca wynosi < 30 mmHg w spoczynku
  • średnie ciśnienie w tętnicy płucnej po cewnikowaniu prawego serca przekraczające 30 mmHg w spoczynku; jeśli średnie PAP jest podwyższone, a płucny opór naczyniowy i gradient przezpłucny są prawidłowe, pacjent kwalifikuje się do protokołu
  • New York Heart Association (NYHA)/Światowa Organizacja Zdrowia Klasa III lub IV
• Serce: niekontrolowane, istotne klinicznie zaburzenia rytmu; objawy kliniczne znacznej zastoinowej niewydolności serca (CHF) (klasa III lub IV według NYHA); frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% w badaniu echokardiograficznym
• Historia/obecność arytmii (nawet kontrolowanej) po chemicznym(i) antyarytmicznym(i) musi być skonsultowana z kardiologiem, aby upewnić się, że pacjent może bezpiecznie postępować zgodnie z wymogami protokołu

• Istotna patologia nerek zdefiniowana jako:

  • Szacunkowy klirens kreatyniny (CrCl) < 40 ml/min (stosując wzór Cockcrofta-Gaulta na podstawie rzeczywistej masy ciała) i stężenie kreatyniny w surowicy > 2,0 mg/dl; LUB
  • Czynny, nieleczony przełom nerkowy SSc w momencie włączenia; obecność białkomoczu w zakresie nerczycowym (zdefiniowanego jako >= 3,5 g/24 h lub stosunek białka do kreatyniny >= 3,5), aktywnego osadu w moczu, erytrocytów w moczu > 25 na HPF lub wałeczków krwinek czerwonych wymagają dalszych badań przez nefrologa w celu wykluczenia zapalenie kłębuszków nerkowych, zespoły nakładania się lub inne przyczyny choroby nerek u wszystkich osobników; pacjenci z zapaleniem kłębuszków nerkowych lub zespołami nakładania się zostaną wykluczeni
• Wątroba: czynne zapalenie wątroby (aminotransferaza alaninowa [ALT], aminotransferaza asparaginianowa [AST] lub bilirubina > 2-krotność górnej granicy normy [GGN]) lub potwierdzone biopsją wątroby umiarkowane do ciężkiego zwłóknienie okołowrotne
• Aktywna lub klinicznie istotna ektazja naczyniowa żołądkowo-jelitowa (GAVE, „arbuzowy żołądek”)
• Niechęć lub niezdolność do odstawienia niedozwolonych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARD) w leczeniu SSc przed mobilizacją

• Historia lub obecność drugiej choroby autoimmunologicznej wymagającej leczenia immunosupresyjnego, która wiąże się ze znacznym ryzykiem leczenia immunosupresyjnego poza przeszczepem, z następującymi wyjątkami:

  • Dopuszczalna jest historia i/lub obecność zespołu Sjögrena
  • Stabilne zapalenie mięśni (zapalenie mięśni w wywiadzie, które jest klinicznie stabilne, zdefiniowane jako brak postępującego osłabienia mięśni proksymalnych i stabilna lub zmniejszająca się aktywność fosfokinazy kreatynowej [CPK] < 3 x ULN) jest dozwolona
  • Dozwolona jest obecność kwasu anty-dwuniciowego (ds)-dezoksyrybonukleinowego (DNA) bez klinicznego tocznia rumieniowatego układowego u pacjenta z rozpoznaniem skądinąd „czystego” SSc
  • Dopuszcza się współistniejące reumatoidalne zapalenie stawów bez choroby pozastawowej charakterystycznej dla reumatoidalnego zapalenia stawów
• Aktywna niekontrolowana infekcja, która byłaby przeciwwskazaniem do bezpiecznego stosowania terapii wysokodawkowej
• Pozytywny wynik badania na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C potwierdzony metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)
• Pozytywny wynik serologiczny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1500 komórek/ul
• Płytki krwi < 100 000 komórek/ul
• Hematokryt < 27%
• Hemoglobina < 9,0 g/dl
• Nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania, z wyłączeniem odpowiednio leczonego raka płaskonabłonkowego skóry, raka podstawnokomórkowego i raka in situ; leczenie musi być zakończone (z wyjątkiem terapii hormonalnej raka piersi) ze statusem wyleczenia/remisji zweryfikowanym przez co najmniej 2 lata przed włączeniem do tego badania
• Obecność innych chorób współistniejących z szacowaną medianą oczekiwanej długości życia < 5 lat
• Dowody mielodysplazji (MDS); pacjenci, u których w przeszłości stosowano jakąkolwiek wcześniej chemioterapię i/lub radioterapię w leczeniu choroby nowotworowej, u których wcześniej stosowano cyklofosfamid w ciągu ponad 2 miesięcy z powodu jakiejkolwiek choroby (niezależnie od dawki i drogi podania) i/lub u pacjentów z nieprawidłową morfologią krwi obwodowej wymagają jednostronnego Aspiracja szpiku kostnego do patologii, cytometria przepływowa, cytogenetyka i fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) Panel MDS (zgodnie z profilem instytucji) w celu wykluczenia MDS
• Ciąża
• Niemożność wyrażenia dobrowolnej świadomej zgody
• Niechęć do stosowania metod antykoncepcyjnych przez co najmniej 15 miesięcy po rozpoczęciu leczenia
• Historia palenia tytoniu (lub innych produktów pokrewnych/ziołowych) w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Historia wcześniejszego autologicznego przeszczepu komórek krwiotwórczych