Une étude ouverte de phase 2 sur l'ofatumumab (Arzerra) en association avec le GSK2110183 par voie orale dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) récidivante et réfractaire

Critère d'intégration:

• Les patients doivent remplir tous les critères suivants pour être éligibles à l'admission à l'étude :

  • Un diagnostic confirmé de LLC à lymphocytes B selon les critères IWCLL 2008 (annexe 1)
  • Les patients doivent présenter des signes de progression de la maladie, comme en témoigne le doublement rapide du nombre de lymphocytes périphériques, une lymphadénopathie ou une hépatosplénomégalie progressive, une aggravation de l'anémie ou de la thrombocytopénie, ou des symptômes constitutionnels progressifs [notamment fatigue, perte de poids, sueurs nocturnes, fièvre (sans infection)]
  • Doit être en rechute ou réfractaire à au moins un régime antérieur contenant de la fludarabine (pas de nombre maximal de régimes antérieurs).
  • Âge > 18 ans.
  • Statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2 (Annexe 3)
  • Signé le formulaire de consentement éclairé
  • Espérance de vie ≥ 6 mois
  • Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
  • HbA1C normale ≤ 0,07
  • Glycémie à jeun < 7 mmol/L

Critère d'exclusion:

• Les sujets répondant à l'un des critères suivants sont exclus de cette étude :

  • Traitement de la LLC, y compris la greffe de cellules souches, dans les 4 semaines suivant le début de l'étude. Les corticostéroïdes seuls peuvent être administrés jusqu'à sept jours avant la première dose du médicament à l'étude.
  • Traitement avec toute substance médicamenteuse non commercialisée connue ou thérapie expérimentale dans les 5 demi-vies terminales ou 4 semaines avant l'inscription, selon la plus longue des deux, ou participant actuellement à toute autre étude clinique interventionnelle
  • Traitement antérieur par anticorps monoclonal anti-CD20 ou alemtuzumab dans les 3 mois précédant le début du traitement
  • Hypersensibilité connue à l'ofatumumab, au GSK2110183 ou à l'un de ses composants.
  • Les anticoagulants ne sont autorisés que si le sujet répond aux critères d'entrée PTT et INR (INR et PTT ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale). Leur utilisation doit être surveillée conformément aux pratiques institutionnelles locales.
  • Utilisation actuelle de tout agent antiplaquettaire (par ex. dipyridamole, clopidogrel) autre que l'aspirine (81 mg par jour).
  • Utilisation actuelle d'un médicament interdit en raison d'une interaction médicamenteuse potentielle - une liste complète se trouve à l'annexe 1
  • Implication connue du SNC dans la LLC
  • Transformation en malignité agressive des lymphocytes B (par ex. lymphome à grandes cellules B, syndrome de Richter, leucémie prolymphocytaire [PLL])
  • Maladie auto-immune "active" - ​​des antécédents d'hémolyse auto-immune (DAT positif ou négatif) ou de thrombocytopénie immunitaire sans maladie auto-immune active actuelle sont autorisés
  • Sujets qui ont une maladie hépatique ou biliaire active actuelle (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, de calculs biliaires asymptomatiques, de métastases hépatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable autre que l'hépatite B ou C selon l'évaluation de l'investigateur - veuillez voir ci-dessous pour les critères d'hépatite B et C)
  • Diabète sucré précédemment diagnostiqué (type 1 ou 2)
  • Autre malignité passée ou actuelle. Les sujets qui ont été exempts de malignité pendant au moins 5 ans, ou qui ont des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué, ou qui ont été traités avec succès pour un carcinome in situ sont éligibles.
  • Maladie infectieuse chronique ou actuelle nécessitant des antibiotiques systémiques, un traitement antifongique ou antiviral, telle que, mais sans s'y limiter, une infection rénale chronique, une infection pulmonaire chronique avec bronchectasie et la tuberculose.
  • Toute condition médicale qui nécessiterait une utilisation à long terme (> 1 mois) de corticostéroïdes systémiques pendant le traitement de l'étude (exclut l'utilisation de corticostéroïdes topiques ou inhalés)
  • Antécédents de maladie cérébrovasculaire importante au cours des 6 derniers mois ou événement en cours avec symptômes actifs ou séquelles
  • QTc ≥ 470 msec sur ECG de dépistage
  • Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris angor instable, infarctus aigu du myocarde dans les six mois précédant l'entrée à l'étude, insuffisance cardiaque congestive (NYHA III-IV) et arythmie à moins qu'elle ne soit contrôlée par un traitement, à l'exception des systoles supplémentaires ou des anomalies mineures de la conduction.
  • Affection médicale concomitante importante et non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie rénale, hépatique, gastro-intestinale, endocrinienne, pulmonaire, neurologique, cérébrale ou psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, peut représenter un risque pour le patient.
  • Toute intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédentes.
  • Séropositif connu
  • Sérologie positive pour l'hépatite B (HB) définie comme un test positif pour l'HBsAg. De plus, si négatif pour HBsAg mais HBcAb positif (quel que soit le statut HBsAb), un test ADN HB sera effectué et s'il est positif, le sujet sera exclu.
  • Sérologie positive pour l'hépatite C (HC) définie comme un test positif pour HCAb, auquel cas effectuer par réflexe un test d'immunoblot HC RIBA sur le même échantillon pour confirmer le résultat
  • Valeurs biologiques de dépistage : plaquettes ≤ 30 x 109/L, neutrophiles ≤ 0,7 x 109/L, créatinine ≥ 2,0 fois la limite supérieure de la normale, bilirubine totale ≥ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (sauf en cas d'antécédent connu de maladie de Gilbert), ALT ≥ 2,5 fois la limite supérieure de la normale, phosphatase alcaline ≥ 2,5 fois la limite supérieure de la normale, INR et PTT ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale
  • Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage.
  • Femmes en âge de procréer, y compris les femmes dont les dernières menstruations remontent à moins d'un an avant le dépistage, incapables ou refusant d'utiliser une contraception adéquate depuis le début de l'étude jusqu'à un an après la dernière dose du protocole thérapeutique. Une contraception adéquate est définie comme un dispositif intra-utérin, une méthode à double barrière ou une abstinence totale. Les contraceptifs oraux ne sont pas adéquats en raison d'interactions médicamenteuses potentielles.
  • Sujets masculins incapables ou refusant d'utiliser des méthodes de contraception adéquates depuis le début de l'étude jusqu'à un an après la dernière dose du protocole thérapeutique.