Um estudo aberto de fase 2 de ofatumumabe (Arzerra) em combinação com GSK2110183 oral no tratamento de leucemia linfocítica crônica (LLC) recidivante e refratária

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem preencher todos os seguintes critérios para serem elegíveis para admissão no estudo:

  • Um diagnóstico confirmado de CLL de células B pelos critérios IWCLL 2008 (Apêndice 1)
  • Os pacientes devem ter evidências de progressão da doença, conforme evidenciado pela duplicação rápida da contagem de linfócitos periféricos, linfadenopatia progressiva ou hepatoesplenomegalia, piora da anemia ou trombocitopenia ou sintomas constitucionais progressivos [incluindo fadiga, perda de peso, suores noturnos, febre (sem infecção)]
  • Deve apresentar recidiva ou ser refratário a pelo menos um regime anterior contendo fludarabina (sem número máximo de regimes anteriores).
  • Idade > 18 anos.
  • Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2 (Apêndice 3)
  • Assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
  • Expectativa de vida de ≥ 6 meses
  • Capaz de engolir e reter medicação oral
  • HbA1C normal ≤ 0,07
  • Glicemia em jejum < 7mmol/L

Critério de exclusão:

• Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios são excluídos deste estudo:

  • Terapia de LLC, incluindo transplante de células-tronco, dentro de 4 semanas após o início do estudo. Os corticosteróides sozinhos podem ser administrados até sete dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
  • Tratamento com qualquer substância medicamentosa não comercializada conhecida ou terapia experimental dentro de 5 meias-vidas terminais ou 4 semanas antes da inscrição, o que for mais longo, ou atualmente participando de qualquer outro estudo clínico intervencionista
  • Tratamento prévio com anticorpo monoclonal anti-CD20 ou alemtuzumab dentro de 3 meses antes do início da terapia
  • Hipersensibilidade conhecida ao ofatumumabe, GSK2110183 ou a qualquer um de seus componentes.
  • Os anticoagulantes são permitidos apenas se o indivíduo atender aos critérios de entrada de PTT e INR (INR e PTT ≤ 1,5 vezes o limite superior normal). Seu uso deve ser monitorado de acordo com a prática institucional local.
  • Uso atual de qualquer agente antiplaquetário (p. dipiridamol, clopidogrel) exceto aspirina (81mg diariamente).
  • Uso atual de um medicamento proibido com base na potencial interação medicamentosa - uma lista completa é encontrada no Apêndice 1
  • Envolvimento conhecido do SNC com LLC
  • Transformação em malignidade agressiva de células B (p. linfoma de grandes células B, síndrome de Richter, leucemia prolinfocítica [PLL])
  • Doença autoimune "ativa" - história prévia de hemólise autoimune (DAT positivo ou negativo) ou trombocitopenia imune sem doença autoimune ativa atual é permitida
  • Indivíduos que têm doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica não-hepatite B ou C estável por avaliação do investigador - consulte abaixo os critérios para hepatite B e C)
  • Diabetes mellitus previamente diagnosticado (tipo 1 ou 2)
  • Outra malignidade passada ou atual. Indivíduos que estão livres de malignidade há pelo menos 5 anos, ou têm um histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado, ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis.
  • Doença infecciosa crônica ou atual que requer antibióticos sistêmicos, tratamento antifúngico ou antiviral, como, entre outros, infecção renal crônica, infecção pulmonar crônica com bronquiectasia e tuberculose.
  • Qualquer condição médica que exija uso prolongado (> 1 mês) de corticosteroides sistêmicos durante o tratamento do estudo (exclui uso de corticosteroides tópicos ou inalatórios)
  • História de doença cerebrovascular significativa nos últimos 6 meses ou evento contínuo com sintomas ativos ou sequelas
  • QTc ≥ 470 ms no ECG de triagem
  • Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio seis meses antes da entrada no estudo, insuficiência cardíaca congestiva (NYHA III-IV) e arritmia, a menos que controlada por terapia, com exceção de sístoles extras ou anormalidades menores de condução.
  • Condição médica concomitante significativa e não controlada, incluindo, entre outras, doença renal, hepática, gastrointestinal, endócrina, pulmonar, neurológica, cerebral ou psiquiátrica que, na opinião do investigador, pode representar um risco para o paciente.
  • Qualquer grande cirurgia nas 4 semanas anteriores.
  • HIV positivo conhecido
  • Sorologia positiva para Hepatite B (HB) definida como teste positivo para HBsAg. Além disso, se negativo para HBsAg, mas positivo para HBcAb (independentemente do status de HBsAb), um teste de HB DNA será realizado e, se positivo, o sujeito será excluído.
  • Sorologia positiva para hepatite C (HC) definida como um teste positivo para HCAb, caso em que realizar reflexivamente um ensaio HC RIBA immunoblot na mesma amostra para confirmar o resultado
  • Valores laboratoriais de triagem: plaquetas ≤ 30 x 109/L, neutrófilos ≤ 0,7 x 109/L, creatinina ≥ 2,0 vezes o limite superior normal, bilirrubina total ≥ 1,5 vezes o limite superior normal (a menos que devido a uma história conhecida de doença de Gilbert), ALT ≥ 2,5 vezes o limite superior normal, fosfatase alcalina ≥ 2,5 vezes o limite superior normal, INR e PTT ≤ 1,5 vezes o limite superior normal
  • Mulheres grávidas ou lactantes. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem.
  • Mulheres com potencial para engravidar, incluindo mulheres cujo último período menstrual foi inferior a um ano antes da triagem, incapazes ou sem vontade de usar contracepção adequada desde o início do estudo até um ano após a última dose da terapia de protocolo. Contracepção adequada é definida como dispositivo intrauterino, método de dupla barreira ou abstinência total. Os contraceptivos orais não são adequados devido à potencial interação medicamentosa.
  • Indivíduos do sexo masculino incapazes ou sem vontade de usar métodos contraceptivos adequados desde o início do estudo até um ano após a última dose da terapia de protocolo.