Eine offene Phase-2-Studie mit Ofatumumab (Arzerra) in Kombination mit oralem GSK2110183 bei der Behandlung von rezidivierter und refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für die Zulassung zur Studie in Frage zu kommen:

  • Eine bestätigte Diagnose einer B-Zell-CLL nach den Kriterien von IWCLL 2008 (Anhang 1)
  • Die Patienten müssen Anzeichen einer Krankheitsprogression aufweisen, die durch eine schnelle Verdopplung der peripheren Lymphozytenzahl, progressive Lymphadenopathie oder Hepatosplenomegalie, Verschlechterung der Anämie oder Thrombozytopenie oder progressive konstitutionelle Symptome [einschließlich Müdigkeit, Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Fieber (ohne Infektion)] nachgewiesen wird.
  • Muss rezidiviert oder refraktär gegenüber mindestens einem früheren Fludarabin-haltigen Regime sein (keine maximale Anzahl früherer Regime).
  • Alter > 18 Jahre.
  • ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2 (Anhang 3)
  • Unterzeichnete die Einwilligungserklärung
  • Lebenserwartung ≥ 6 Monate
  • Kann orale Medikamente schlucken und behalten
  • Normaler HbA1C ≤ 0,07
  • Nüchternblutzucker < 7 mmol/L

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von dieser Studie ausgeschlossen:

  • CLL-Therapie, einschließlich Stammzelltransplantation, innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn. Kortikosteroide allein können bis zu sieben Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht werden.
  • Behandlung mit einem bekannten nicht vermarkteten Wirkstoff oder einer experimentellen Therapie innerhalb von 5 terminalen Halbwertszeiten oder 4 Wochen vor der Einschreibung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, oder derzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie
  • Vorherige Behandlung mit monoklonalem Anti-CD20-Antikörper oder Alemtuzumab innerhalb von 3 Monaten vor Therapiebeginn
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ofatumumab, GSK2110183 oder irgendwelche Bestandteile davon.
  • Antikoagulanzien sind nur erlaubt, wenn der Proband die PTT- und INR-Eintragskriterien erfüllt (INR und PTT ≤ 1,5-facher oberer Normalwert). Ihre Verwendung muss gemäß der örtlichen institutionellen Praxis überwacht werden.
  • Derzeitige Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern (z. Dipyridamol, Clopidogrel) außer Aspirin (81 mg täglich).
  • Aktuelle Einnahme eines verbotenen Medikaments aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen – eine vollständige Liste befindet sich in Anhang 1
  • Bekannte ZNS-Beteiligung bei CLL
  • Umwandlung in aggressive B-Zell-Malignität (z. großzelliges B-Zell-Lymphom, Richter-Syndrom, prolymphozytäre Leukämie [PLL])
  • "Aktive" Autoimmunerkrankung - Vorgeschichte einer Autoimmunhämolyse (DAT-positiv oder negativ) oder Immunthrombozytopenie ohne aktuelle aktive Autoimmunerkrankung ist zulässig
  • Patienten mit einer aktuellen aktiven Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder stabiler chronischer Nicht-Hepatitis B- oder C-Lebererkrankung gemäß Prüfarztbeurteilung – siehe unten für die Kriterien für Hepatitis B und C)
  • Vorher diagnostizierter Diabetes mellitus (Typ 1 oder 2)
  • Andere frühere oder aktuelle Malignität. Probanden, die seit mindestens 5 Jahren frei von Malignität sind oder eine Vorgeschichte von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom haben, sind teilnahmeberechtigt.
  • Chronische oder aktuelle Infektionskrankheit, die eine systemische Antibiotika-, Antimykotika- oder antivirale Behandlung erfordert, wie, aber nicht beschränkt auf, chronische Niereninfektion, chronische Brustinfektion mit Bronchiektasen und Tuberkulose.
  • Jeder medizinische Zustand, der eine langfristige Anwendung (> 1 Monat) von systemischen Kortikosteroiden während der Studienbehandlung erfordern würde (schließt die Anwendung von topischen oder inhalativen Kortikosteroiden aus)
  • Vorgeschichte einer signifikanten zerebrovaskulären Erkrankung in den letzten 6 Monaten oder anhaltendes Ereignis mit aktiven Symptomen oder Folgeerscheinungen
  • QTc ≥ 470 ms im Screening-EKG
  • Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten vor Studieneintritt, dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA III-IV) und Arrhythmie, sofern nicht durch Therapie kontrolliert, mit Ausnahme von Extrasystolen oder geringfügigen Überleitungsanomalien.
  • Signifikanter gleichzeitiger, unkontrollierter medizinischer Zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Nieren-, Leber-, Magen-Darm-, endokrine, pulmonale, neurologische, zerebrale oder psychiatrische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes ein Risiko für den Patienten darstellen können.
  • Jede größere Operation innerhalb der letzten 4 Wochen.
  • Bekanntermaßen HIV-positiv
  • Positive Serologie für Hepatitis B (HB), definiert als positiver Test für HBsAg. Wenn HBsAg negativ, aber HBcAb-positiv (unabhängig vom HBsAb-Status), wird ein HB-DNA-Test durchgeführt, und wenn positiv, wird der Proband ausgeschlossen.
  • Positive Serologie für Hepatitis C (HC), definiert als positiver Test auf HCAb, in diesem Fall führen Sie reflexartig einen HC-RIBA-Immunoblot-Assay mit derselben Probe durch, um das Ergebnis zu bestätigen
  • Screening-Laborwerte: Blutplättchen ≤ 30 x 109/l, Neutrophile ≤ 0,7 x 109/l, Kreatinin ≥ 2,0-facher oberer Normalwert, Gesamtbilirubin ≥ 1,5-facher oberer Normalwert (außer aufgrund einer bekannten Vorgeschichte von Gilbert-Krankheit), ALT ≥ 2,5-fache obere Normalgrenze, alkalische Phosphatase ≥ 2,5-fache obere Normalgrenze, INR und PTT ≤ 1,5-fache obere Normalgrenze
  • Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben.
  • Frauen im gebärfähigen Alter, einschließlich Frauen, deren letzte Menstruation weniger als ein Jahr vor dem Screening lag, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, vom Studienbeginn bis ein Jahr nach der letzten Dosis der Protokolltherapie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Angemessene Verhütung ist definiert als Intrauterinpessar, Doppelbarrieremethode oder totale Abstinenz. Orale Kontrazeptiva sind aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen nicht ausreichend.
  • Männliche Probanden, die vom Studienbeginn bis ein Jahr nach der letzten Dosis der Protokolltherapie nicht in der Lage oder nicht bereit sind, angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden.