Uno studio di fase 2 in aperto su Ofatumumab (Arzerra) in combinazione con GSK2110183 orale nel trattamento della leucemia linfocitica cronica recidivante e refrattaria (LLC)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere ammessi allo studio:

  • Una diagnosi confermata di CLL a cellule B secondo i criteri IWCLL 2008 (Appendice 1)
  • I pazienti devono avere evidenza di progressione della malattia come evidenziato da un rapido raddoppio della conta dei linfociti periferici, linfoadenopatia progressiva o epatosplenomegalia, peggioramento dell'anemia o trombocitopenia o sintomi sistemici progressivi [inclusi affaticamento, perdita di peso, sudorazione notturna, febbre (senza infezione)]
  • Deve essere recidivato o refrattario ad almeno un precedente regime contenente fludarabina (nessun numero massimo di regimi precedenti).
  • Età > 18 anni.
  • Performance status ECOG di 0, 1 o 2 (Appendice 3)
  • Firmato il modulo di consenso informato
  • Aspettativa di vita ≥ 6 mesi
  • In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
  • Normale HbA1C ≤ 0,07
  • Glicemia a digiuno < 7mmol/L

Criteri di esclusione:

• I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri sono esclusi da questo studio:

  • Terapia per la CLL, incluso il trapianto di cellule staminali, entro 4 settimane dall'inizio dello studio. I corticosteroidi da soli possono essere somministrati fino a sette giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
  • Trattamento con qualsiasi sostanza farmaceutica nota non in commercio o terapia sperimentale entro 5 emivite terminali o 4 settimane prima dell'arruolamento, a seconda di quale sia il periodo più lungo, o partecipazione corrente a qualsiasi altro studio clinico interventistico
  • Precedente trattamento con anticorpo monoclonale anti-CD20 o alemtuzumab entro 3 mesi prima dell'inizio della terapia
  • Ipersensibilità nota a ofatumumab, GSK2110183 o a uno qualsiasi dei suoi componenti.
  • Gli anticoagulanti sono consentiti solo se il soggetto soddisfa i criteri di ingresso PTT e INR (INR e PTT ≤ 1,5 volte il limite normale superiore). Il loro utilizzo deve essere monitorato secondo la prassi istituzionale locale.
  • L'uso corrente di qualsiasi agente antipiastrinico (ad es. dipiridamolo, clopidogrel) diversi dall'aspirina (81 mg al giorno).
  • Uso corrente di un farmaco proibito basato su una potenziale interazione farmaco-farmaco: un elenco completo si trova nell'Appendice 1
  • Noto coinvolgimento del SNC con LLC
  • Trasformazione in malignità aggressiva delle cellule B (ad es. linfoma a grandi cellule B, sindrome di Richter, leucemia prolinfocitica [PLL])
  • Malattia autoimmune "attiva" - è consentita una precedente storia di emolisi autoimmune (DAT positivo o negativo) o trombocitopenia immunitaria senza malattia autoimmune attiva in corso
  • Soggetti con malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile non epatite B o C secondo la valutazione dello sperimentatore - vedere di seguito per i criteri dell'epatite B e C)
  • Diabete mellito precedentemente diagnosticato (Tipo 1 o 2)
  • Altri tumori maligni passati o attuali. Sono ammissibili i soggetti che non presentano tumori maligni da almeno 5 anni o che hanno una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo.
  • Malattia infettiva cronica o in atto che richiede antibiotici sistemici, trattamento antimicotico o antivirale come, ma non limitato a, infezione renale cronica, infezione toracica cronica con bronchiectasie e tubercolosi.
  • Qualsiasi condizione medica che richiederebbe l'uso a lungo termine (> 1 mese) di corticosteroidi sistemici durante il trattamento in studio (escluso l'uso di corticosteroidi topici o per via inalatoria)
  • Storia di malattia cerebrovascolare significativa negli ultimi 6 mesi o evento in corso con sintomi attivi o sequele
  • QTc ≥ 470 msec all'ECG di screening
  • Malattie cardiache clinicamente significative tra cui angina instabile, infarto miocardico acuto entro sei mesi prima dell'ingresso nello studio, insufficienza cardiaca congestizia (NYHA III-IV) e aritmia se non controllata dalla terapia, ad eccezione di extrasistoli o anomalie di conduzione minori.
  • Condizione medica simultanea significativa e incontrollata inclusa, ma non limitata a, malattie renali, epatiche, gastrointestinali, endocrine, polmonari, neurologiche, cerebrali o psichiatriche che secondo l'opinione dello sperimentatore possono rappresentare un rischio per il paziente.
  • Qualsiasi intervento chirurgico importante nelle 4 settimane precedenti.
  • HIV positivo noto
  • Sierologia positiva per Epatite B (HB) definita come test positivo per HBsAg. Inoltre, se negativo per HBsAg ma HBcAb positivo (indipendentemente dallo stato HBsAb), verrà eseguito un test HB DNA e se positivo il soggetto verrà escluso.
  • Sierologia positiva per epatite C (HC) definita come test positivo per HCAb, nel qual caso eseguire di riflesso un test di immunoblot HC RIBA sullo stesso campione per confermare il risultato
  • Screening dei valori di laboratorio: piastrine ≤ 30 x 109/L, neutrofili ≤ 0,7 x 109/L, creatinina ≥ 2,0 volte il limite superiore della norma, bilirubina totale ≥ 1,5 volte il limite superiore della norma (a meno che non sia dovuto a una storia nota di malattia di Gilbert), ALT ≥ 2,5 volte il limite superiore normale, fosfatasi alcalina ≥ 2,5 volte il limite superiore normale, INR e PTT ≤ 1,5 volte il limite superiore normale
  • Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening.
  • - Donne in età fertile, comprese le donne il cui ultimo periodo mestruale è stato meno di un anno prima dello screening, incapaci o non disposte a utilizzare una contraccezione adeguata dall'inizio dello studio fino a un anno dopo l'ultima dose della terapia del protocollo. La contraccezione adeguata è definita come dispositivo intrauterino, metodo a doppia barriera o astinenza totale. I contraccettivi orali non sono adeguati a causa della potenziale interazione farmacologica.
  • - Soggetti maschi incapaci o non disposti a utilizzare metodi contraccettivi adeguati dall'inizio dello studio fino a un anno dopo l'ultima dose della terapia del protocollo.