Otevřená studie fáze 2 ofatumumab (Arzerra) v kombinaci s perorálním GSK2110183 v léčbě relapsující a refrakterní chronické lymfocytární leukémie (CLL)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí pro přijetí do studie:

  • Potvrzená diagnóza B-buněčné CLL podle kritérií IWCLL 2008 (Příloha 1)
  • Pacienti musí mít známky progrese onemocnění, o čemž svědčí rychlé zdvojnásobení počtu periferních lymfocytů, progresivní lymfadenopatie nebo hepatosplenomegalie, zhoršující se anémie nebo trombocytopenie nebo progresivní konstituční příznaky [včetně únavy, úbytku hmotnosti, nočního pocení, horečky (bez infekce)]
  • Musí být relabující nebo refrakterní na alespoň jeden předchozí režim obsahující fludarabin (žádný maximální počet předchozích režimů).
  • Věk > 18 let.
  • Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2 (příloha 3)
  • Podepsal formulář informovaného souhlasu
  • Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců
  • Schopný polykat a uchovávat perorální léky
  • Normální HbA1C ≤ 0,07
  • Hladina cukru v krvi nalačno < 7 mmol/l

Kritéria vyloučení:

• Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií jsou z této studie vyloučeny:

  • Léčba CLL, včetně transplantace kmenových buněk, do 4 týdnů od zahájení studie. Samotné kortikosteroidy mohou být podávány až sedm dní před první dávkou studovaného léku.
  • Léčba jakoukoli známou léčivou látkou, která není uvedena na trh, nebo experimentální terapie během 5 terminálních poločasů nebo 4 týdnů před zařazením do studie, podle toho, co je delší, nebo v současné době se účastní jakékoli jiné intervenční klinické studie
  • Předchozí léčba anti-CD20 monoklonální protilátkou nebo alemtuzumabem během 3 měsíců před zahájením léčby
  • Známá přecitlivělost na ofatumumab, GSK2110183 nebo jakoukoli jeho složku.
  • Antikoagulancia jsou povolena pouze v případě, že subjekt splňuje vstupní kritéria PTT a INR (INR a PTT ≤ 1,5násobek horní normální hranice). Jejich použití musí být sledováno v souladu s místní institucionální praxí.
  • Současné užívání jakéhokoli protidestičkového činidla (např. dipyridamol, klopidogrel) jiné než aspirin (81 mg denně).
  • Současné užívání zakázaných léků na základě potenciální lékové interakce – úplný seznam je uveden v příloze 1
  • Známé postižení CNS u CLL
  • Transformace na agresivní malignitu B-buněk (např. velkobuněčný B-lymfom, Richterův syndrom, prolymfocytární leukémie [PLL])
  • "Aktivní" autoimunitní onemocnění - předchozí anamnéza autoimunitní hemolýzy (DAT pozitivní nebo negativní) nebo imunitní trombocytopenie bez současného aktivního autoimunitního onemocnění je povolena
  • Subjekty, které mají v současné době aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny, jaterními metastázami nebo stabilním chronickým jaterním onemocněním jiného než hepatitidy B nebo C podle hodnocení zkoušejícího – kritéria hepatitidy B a C viz níže)
  • Dříve diagnostikovaný diabetes mellitus (typ 1 nebo 2)
  • Jiná minulá nebo současná malignita. Subjekty, které byly bez malignity po dobu alespoň 5 let, nebo mají v anamnéze kompletně resekovaný nemelanomový karcinom kůže nebo úspěšně léčený in situ karcinom, jsou způsobilé.
  • Chronické nebo současné infekční onemocnění vyžadující systémová antibiotika, antifungální nebo antivirovou léčbu, jako je, ale bez omezení, chronická renální infekce, chronická infekce hrudníku s bronchiektáziemi a tuberkulóza.
  • Jakýkoli zdravotní stav, který by vyžadoval dlouhodobé užívání (> 1 měsíc) systémových kortikosteroidů během studijní léčby (vyjma topického nebo inhalačního užívání kortikosteroidů)
  • Anamnéza významného cerebrovaskulárního onemocnění za posledních 6 měsíců nebo probíhající příhoda s aktivními příznaky nebo následky
  • QTc ≥ 470 ms na screeningovém EKG
  • Klinicky významné srdeční onemocnění včetně nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu během šesti měsíců před vstupem do studie, městnavého srdečního selhání (NYHA III-IV) a arytmie, pokud není kontrolováno terapií, s výjimkou extra systol nebo malých převodních abnormalit.
  • Významný souběžný, nekontrolovaný zdravotní stav zahrnující, ale bez omezení, ledvinové, jaterní, gastrointestinální, endokrinní, plicní, neurologické, cerebrální nebo psychiatrické onemocnění, které podle názoru zkoušejícího může představovat riziko pro pacienta.
  • Jakákoli větší operace během předchozích 4 týdnů.
  • Známý HIV pozitivní
  • Pozitivní sérologie na hepatitidu B (HB) definovaná jako pozitivní test na HBsAg. Kromě toho, pokud je negativní na HBsAg, ale je pozitivní HBcAb (bez ohledu na stav HBsAb), bude proveden test HB DNA a pokud bude pozitivní, subjekt bude vyloučen.
  • Pozitivní sérologie na hepatitidu C (HC) definovaná jako pozitivní test na HCAb, v takovém případě reflexivně proveďte HC RIBA imunoblotový test na stejném vzorku k potvrzení výsledku
  • Screeningové laboratorní hodnoty: krevní destičky ≤ 30 x 109/l, neutrofily ≤ 0,7 x 109/l, kreatinin ≥ 2,0 násobek horní normální hranice, celkový bilirubin ≥ 1,5 násobek horní normální hranice (pokud není známou anamnézou Gilbertovy choroby), ALT ≥ 2,5násobek horní normální hranice, alkalická fosfatáza ≥ 2,5násobek horní normální hranice, INR a PTT ≤ 1,5násobek horní normální hranice
  • Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test.
  • Ženy ve fertilním věku, včetně žen, jejichž poslední menstruace byla méně než jeden rok před screeningem, neschopné nebo neochotné používat adekvátní antikoncepci od začátku studie do jednoho roku po poslední dávce protokolární terapie. Adekvátní antikoncepce je definována jako nitroděložní tělísko, metoda dvojité bariéry nebo úplná abstinence. Perorální antikoncepce není adekvátní kvůli potenciální lékové interakci.
  • Muži, kteří nebyli schopni nebo ochotni používat adekvátní metody antikoncepce od začátku studie do jednoho roku po poslední dávce protokolární terapie.