Étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de la bardoxolone méthyle chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique et de diabète de type 2

Critère d'intégration:

1. Dépistage DFGe ≥ 15,0 et < 45,0 mL/min/1,73 m2.
2. Une histoire de diabète de type 2 ; le diagnostic doit avoir été posé à ≥ 30 ans (si le diabète s'est développé à un plus jeune âge, un taux de peptide C à jeun doit confirmer le diabète de type 2);
3. Patients masculins ou féminins âgés d'au moins 18 ans ;
4. Indice de masse corporelle (IMC) entre 18,5 et 45 kg/m2 ;
5. Traitement avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et/ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) pendant au moins 6 semaines avant le jour -1 de l'étude. La posologie de l'inhibiteur de l'ECA et/ou de l'ARA doit être stable pendant 2 semaines avant le dépistage (c'est-à-dire, aucun changement de posologie ou de médicament). Les patients ne prenant pas d'inhibiteur de l'ECA et/ou d'ARA, ou prenant un inhibiteur de l'ECA et/ou un ARA à des niveaux inférieurs à la dose cible fixée par les directives K/DOQI (voir l'annexe B) doivent avoir une contre-indication médicale documentée (par exemple, hyperkaliémie, hypotension) , que l'investigateur doit fournir et discuter avec un moniteur médical avant le jour d'étude -1. Les patients ne prenant pas d'inhibiteur de l'ECA et/ou d'ARA en raison d'une contre-indication médicale doivent avoir interrompu le traitement au moins 8 semaines avant le dépistage ;
6. La pression artérielle systolique moyenne (PAS) doit être ≤ 160 mmHg et ≥ 105 mmHg et la pression artérielle diastolique moyenne (PAD) doit être ≤ 90 mmHg lors du dépistage ;
7. Disposé à pratiquer des méthodes de contrôle des naissances (à la fois les hommes qui ont des partenaires en âge de procréer et les femmes en âge de procréer) du dépistage à la journée d'étude 84 ;
8. Les patientes en âge de procréer doivent être non enceintes et non allaitantes et avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif avant l'inscription à l'étude ;
9. Volonté et capable de donner un consentement éclairé écrit pour la participation à l'étude ;
10. Volonté et capable de coopérer avec tous les aspects du protocole ;

Critère d'exclusion:

1. Diabète sucré de type 1 (début juvénile). S'il existe des antécédents d'acidocétose diabétique, un taux de peptide C à jeun doit confirmer le diabète de type 2 ;
2. Antécédents de greffe rénale ou de greffe planifiée d'un donneur vivant au cours de l'étude ;
3. Taux d'hémoglobine A1c > 11,0 % (97 mmol/mol) lors du dépistage ;
4. Dialyse aiguë ou lésion rénale aiguë dans les 24 semaines précédant le jour d'étude -1 ;
5. Signes cliniques et/ou symptômes d'urémie et besoin attendu d'une thérapie de remplacement rénal dans les 12 semaines suivant le jour d'étude -1, tel qu'évalué par l'investigateur ;
6. Rapport albumine/créatinine (ACR) > 3500 mg/g lors du dépistage ;

7. Maladie cardiovasculaire récemment active définie comme :

   • Angine de poitrine instable dans les 12 semaines précédant le jour d'étude -1 ;
   • Infarctus du myocarde, chirurgie de pontage aortocoronarien ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée/stent dans les 12 semaines précédant le jour d'étude -1 ;
   • Accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire dans les 12 semaines précédant le jour d'étude -1 ;
   • Diagnostic actuel d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA (annexe C) ;
8. Diagnostic clinique de cardiopathie valvulaire obstructive sévère ou de cardiomyopathie hypertrophique obstructive sévère ;
9. Bloc auriculo-ventriculaire, 2° ou 3°, non traité avec succès par un stimulateur cardiaque ;
10. Procédure diagnostique ou interventionnelle nécessitant un agent de contraste pouvant induire une néphropathie dans les 30 jours précédant le Jour -1 de l'Étude, ou planifiée pendant l'étude ;
11. Immunosuppression systémique pendant plus de 15 jours, cumulativement, dans les 12 semaines précédant le jour d'étude -1, ou besoin anticipé d'immunosuppression pendant l'étude ;
12. Taux de bilirubine totale, d'aspartate transaminase (AST) ou d'alanine transaminase (ALT) supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) ou taux de phosphatase alcaline supérieur à deux fois la LSN sur TOUT résultat de test de dépistage en laboratoire ;
13. Saturation en fer < 20 % le jour de l'étude -1. Si la saturation en fer est < 20 % lors de la sélection, des suppléments de fer peuvent être fournis avant le jour d'étude -3 ;
14. Taux de magnésium sérique < 1,3 mEg/L (0,65 mmol/L) le jour de l'étude -1. Si les taux sériques de magnésium sont < 1,3 mEg/L (0,65 mmol/L) lors de la sélection, un remplacement oral du magnésium peut être administré avant le jour d'étude -3 ;
15. Hypersensibilité connue à l'un des composants du médicament à l'étude ;
16. Antécédents actuels d'abus de drogues ou d'alcool, tels qu'évalués par l'investigateur ;
17. Infection cliniquement significative nécessitant l'administration intraveineuse d'antibiotiques ou une hospitalisation dans les 6 semaines précédant le jour d'étude -1 ;
18. Don ou réception de sang ou de composants sanguins dans les 4 semaines précédant le jour d'étude -1. L'investigateur doit demander aux patients qui participent à cette étude de ne pas donner de sang ou de composants sanguins pendant 4 semaines après la fin de l'étude ;
19. ECG anormal lors du dépistage, qui est interprété par l'investigateur comme étant cliniquement significatif ;
20. Utilisation de produits contenant du tabac (par exemple, cigarettes, cigares, tabac à mâcher, tabac à priser, etc.) ou de produits pour arrêter de fumer 2 semaines avant le jour d'étude -1 ;
21. Traité avec n'importe quel agent expérimental dans les 30 jours avant le jour d'étude -1, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du médicament expérimental précédent (selon la plus longue );
22. Une condition clinique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait potentiellement poser un risque pour la santé du patient pendant qu'il participe à l'étude ;
23. Participation à une étude clinique impliquant toute intervention dans les 30 jours précédant le jour d'étude -1, participation simultanée à une telle étude ou participation à une étude clinique antérieure impliquant la bardoxolone méthyle sous quelque forme que ce soit ;
24. Incapable de communiquer ou de coopérer avec l'investigateur en raison de problèmes de langage, d'un développement mental médiocre ou d'une fonction cérébrale altérée.