Studio farmacocinetico e farmacodinamico del bardoxolone metilico in pazienti con malattia renale cronica e diabete di tipo 2

Criterio di inclusione:

1. Screening eGFR ≥ 15,0 e < 45,0 mL/min/1,73 m2.
2. Una storia di diabete di tipo 2; la diagnosi dovrebbe essere fatta a ≥ 30 anni di età (se il diabete si è sviluppato in giovane età, un livello di peptide C a digiuno deve confermare il diabete di tipo 2);
3. Pazienti di sesso maschile o femminile di almeno 18 anni di età;
4. Indice di massa corporea (BMI) tra 18,5 e 45 kg/m2;
5. Trattamento con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e/o un bloccante del recettore dell'angiotensina II (ARB) per almeno 6 settimane prima del Giorno di studio -1. Il dosaggio dell'ACE-inibitore e/o dell'ARB deve essere stabile per 2 settimane prima dello screening (ovvero, nessun cambiamento nel dosaggio o nel farmaco). I pazienti che non assumono un ACE-inibitore e/o un ARB, o che assumono un ACE-inibitore e/o un ARB a livelli inferiori alla dose obiettivo stabilita dalle linee guida K/DOQI (vedere Appendice B) devono avere una controindicazione medica documentata (ad esempio, iperkaliemia, ipotensione) , che lo sperimentatore deve fornire e discutere con un supervisore medico prima del Giorno di studio -1. I pazienti che non assumono un ACE-inibitore e/o un ARB a causa di una controindicazione medica devono aver interrotto il trattamento almeno 8 settimane prima dello Screening;
6. La pressione arteriosa sistolica media (SBP) deve essere ≤ 160 mmHg e ≥ 105 mmHg e la pressione arteriosa diastolica media (DBP) deve essere ≤ 90 mmHg durante lo screening;
7. Disponibilità a praticare metodi di controllo delle nascite (sia maschi che hanno partner potenzialmente fertili che femmine potenzialmente fertili) dallo screening fino alla Giornata di studio 84;
8. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere non gravide e non in allattamento e avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero prima dell'arruolamento nello studio;
9. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto per la partecipazione allo studio;
10. Disposto e in grado di collaborare con tutti gli aspetti del protocollo;

Criteri di esclusione:

1. Diabete mellito di tipo 1 (esordio giovanile). Se esiste una storia di chetoacidosi diabetica, un livello di peptide C a digiuno deve confermare il diabete di tipo 2;
2. Storia di un trapianto renale o di un trapianto pianificato da un donatore vivente durante lo studio;
3. Livello di emoglobina A1c > 11,0% (97 mmol/mol) durante lo screening;
4. Dialisi acuta o danno renale acuto entro 24 settimane prima del Giorno di studio -1;
5. Segni e/o sintomi clinici di uremia e necessità prevista di terapia renale sostitutiva entro 12 settimane dopo il giorno di studio -1, come valutato dallo sperimentatore;
6. Rapporto albumina/creatinina (ACR) > 3500 mg/g durante lo screening;

7. Malattia cardiovascolare recentemente attiva definita come:

   • Angina pectoris instabile entro 12 settimane prima del giorno di studio -1;
   • Infarto del miocardio, intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico o angioplastica/stent coronarico transluminale percutaneo entro 12 settimane prima del giorno di studio -1;
   • Accidente cerebrovascolare, incluso attacco ischemico transitorio entro 12 settimane prima del giorno di studio -1;
   • Diagnosi attuale di insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV NYHA (Appendice C);
8. Diagnosi clinica di cardiopatia valvolare ostruttiva grave o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva grave;
9. Blocco atrioventricolare, 2° o 3°, non trattato con successo con pacemaker;
10. Procedura diagnostica o interventistica che richiedeva un agente di contrasto che può indurre nefropatia entro 30 giorni prima del giorno di studio -1 o pianificato durante lo studio;
11. Immunosoppressione sistemica per più di 15 giorni, cumulativamente, entro le 12 settimane precedenti al Giorno di studio -1, o necessità anticipata di immunosoppressione durante lo studio;
12. Livello di bilirubina totale, aspartato transaminasi (AST) o alanina transaminasi (ALT) superiore al limite superiore della norma (ULN) o livello di fosfatasi alcalina superiore a due volte l'ULN su QUALSIASI risultato del test di laboratorio di screening;
13. Saturazione del ferro <20% nel giorno di studio -1. Se la saturazione di ferro è < 20% allo screening, possono essere forniti supplementi di ferro prima del Giorno di studio -3;
14. Livelli sierici di magnesio < 1,3 mEg/L (0,65 mmol/L) nel giorno dello studio -1. Se i livelli sierici di magnesio sono < 1,3 mEg/L (0,65 mmol/L) allo screening, la sostituzione orale del magnesio può essere fornita prima del Giorno di studio -3;
15. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del farmaco in studio;
16. Storia attuale di abuso di droghe o alcol, come valutato dall'investigatore;
17. Infezione clinicamente significativa che richieda la somministrazione endovenosa di antibiotici o il ricovero in ospedale entro 6 settimane prima del Giorno di studio -1;
18. Donazione o ricezione di sangue o componenti del sangue nelle 4 settimane precedenti il ​​Giorno di studio -1. Lo sperimentatore deve istruire i pazienti che partecipano a questo studio a non donare sangue o componenti del sangue per 4 settimane dopo il completamento dello studio;
19. ECG anormale allo screening, che viene interpretato dallo sperimentatore come clinicamente significativo;
20. Uso di prodotti contenenti tabacco (ad es. sigarette, sigari, tabacco da masticare, tabacco da fiuto, ecc.) o prodotti per smettere di fumare 2 settimane prima della Giornata di studio -1;
21. Trattati con qualsiasi agente sperimentale entro 30 giorni prima del giorno di studio -1, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del precedente farmaco sperimentale (qualunque sia il più lungo);
22. Una condizione clinica che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe potenzialmente rappresentare un rischio per la salute del paziente mentre è coinvolto nello studio;
23. Partecipazione a uno studio clinico che comporti qualsiasi intervento entro 30 giorni prima del Giorno di studio -1, partecipazione concomitante a tale studio o partecipazione a uno studio clinico precedente che coinvolge il bardoxolone metile in qualsiasi forma;
24. Incapace di comunicare o cooperare con l'investigatore a causa di problemi di linguaggio, scarso sviluppo mentale o compromissione della funzione cerebrale.