Farmakokinetisk och farmakodynamisk studie av bardoxolonmetyl hos patienter med kronisk njursjukdom och typ 2-diabetes

Inklusionskriterier:

1. Screening av eGFR ≥ 15,0 och < 45,0 ml/min/1,73 m2.
2. En historia av typ 2-diabetes; diagnos bör ha ställts vid ≥ 30 års ålder (om diabetes utvecklats i yngre ålder måste en fastande C-peptidnivå bekräfta typ 2-diabetes);
3. Manliga eller kvinnliga patienter som är minst 18 år gamla;
4. Body mass index (BMI) mellan 18,5 och 45 kg/m2;
5. Behandling med en angiotensinkonverterande enzym (ACE)-hämmare och/eller en angiotensin II-receptorblockerare (ARB) i minst 6 veckor före studiedag -1. Doseringen av ACE-hämmare och/eller ARB måste vara stabil i 2 veckor före screening (dvs ingen förändring i dosering eller medicinering). Patienter som inte tar en ACE-hämmare och/eller ARB, eller som tar en ACE-hämmare och/eller ARB vid nivåer under den måldos som anges av K/DOQI-riktlinjerna (se bilaga B) måste ha en dokumenterad medicinsk kontraindikation (t.ex. hyperkalemi, hypotoni) , som utredaren måste tillhandahålla och diskutera med en medicinsk monitor före studiedag -1. Patienter som inte tar en ACE-hämmare och/eller ARB på grund av en medicinsk kontraindikation måste ha avbrutit behandlingen minst 8 veckor före screening;
6. Det genomsnittliga systoliska blodtrycket (SBP) måste vara ≤ 160 mmHg och ≥ 105 mmHg och det genomsnittliga diastoliska blodtrycket (DBP) måste vara ≤ 90 mmHg under screening;
7. Villig att träna preventivmedel (både män som har partners i fertil ålder och kvinnor i fertil ålder) från screening till och med studiedag 84;
8. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste vara icke-gravida och icke ammande och ha ett negativt serumgraviditetstestresultat innan de registreras i studien;
9. Villig och kan ge skriftligt informerat samtycke till studiedeltagande;
10. Villig och kan samarbeta med alla aspekter av protokollet;

Exklusions kriterier:

1. Typ 1 diabetes mellitus (juvenil debut). Om en historia av diabetisk ketoacidos existerar, måste en fastande C-peptidnivå bekräfta typ 2-diabetes;
2. Historik om en njurtransplantation eller en planerad transplantation från en levande donator under studien;
3. Hemoglobin A1c-nivå > 11,0 % (97 mmol/mol) under screening;
4. Akut dialys eller akut njurskada inom 24 veckor före studiedag -1;
5. Kliniska tecken och/eller symtom på uremi och förväntat behov av njurersättningsterapi inom 12 veckor efter studiedag -1, enligt bedömning av utredaren;
6. Albumin/kreatininkvot (ACR) > 3500 mg/g under screening;

7. Nyligen aktiv kardiovaskulär sjukdom definierad som:

   • Instabil angina pectoris inom 12 veckor före studiedag -1;
   • Myokardinfarkt, kranskärlsbypassoperation eller perkutan transluminal koronar angioplastik/stent inom 12 veckor före studiedag -1;
   • Cerebrovaskulär olycka, inklusive övergående ischemisk attack inom 12 veckor före studiedag -1;
   • Aktuell diagnos av klass III eller IV NYHA hjärtsvikt (bilaga C);
8. Klinisk diagnos av svår obstruktiv hjärtklaffsjukdom eller svår obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati;
9. Atrioventrikulärt block, 2° eller 3°, inte framgångsrikt behandlat med pacemaker;
10. Diagnostisk eller interventionell procedur som krävde ett kontrastmedel som kan inducera nefropati inom 30 dagar före studiedag -1, eller planerat under studien;
11. Systemisk immunsuppression i mer än 15 dagar, kumulativt, inom 12 veckor före studiedag -1, eller förväntat behov av immunsuppression under studien;
12. Totalt bilirubin, aspartattransaminas (AST) eller alanintransaminas (ALT) nivå högre än den övre gränsen för normal (ULN) eller alkalisk fosfatasnivå högre än två gånger ULN på NÅGON screening laboratorietestresultat;
13. Järnmättnad < 20 % på studiedag -1. Om järnmättnaden är < 20 % vid screening, kan järntillskott ges före studiedag -3;
14. Serummagnesiumnivåer < 1,3 mEg/L (0,65 mmol/L) på studiedag -1. Om serummagnesiumnivåerna är < 1,3 mEg/L (0,65 mmol/L) vid screening, kan oral magnesiumersättning tillhandahållas före studiedag -3;
15. Känd överkänslighet mot någon komponent i studieläkemedlet;
16. Aktuell historia av drog- eller alkoholmissbruk, enligt bedömning av utredaren;
17. Kliniskt signifikant infektion som kräver intravenös administrering av antibiotika eller sjukhusvistelse inom 6 veckor före studiedag -1;
18. Donation eller mottagande av blod eller blodkomponenter inom 4 veckor före studiedag -1. Utredaren bör instruera patienter som deltar i denna studie att inte donera blod eller blodkomponenter under fyra veckor efter avslutad studie;
19. Onormalt EKG vid screening, vilket av utredaren tolkas som kliniskt signifikant;
20. Användning av tobaksinnehållande produkter (t.ex. cigaretter, cigarrer, tuggtobak, snus, etc.) eller produkter för rökavvänjning 2 veckor före studiedag -1;
21. Behandlas med valfritt prövningsmedel inom 30 dagar före studiedag -1, 5 halveringstider, eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av det tidigare prövningsläkemedlet (beroende på vilket som är längre);
22. Ett kliniskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, potentiellt skulle kunna utgöra en hälsorisk för patienten medan den är involverad i studien;
23. Deltagande i en klinisk studie som involverar någon intervention inom 30 dagar före studiedag -1, samtidigt deltagande i en sådan studie eller deltagande i en tidigare klinisk studie som involverar bardoxolonmetyl i någon form;
24. Kan inte kommunicera eller samarbeta med utredaren på grund av språkproblem, dålig mental utveckling eller nedsatt hjärnfunktion.