Farmacokinetische en farmacodynamische studie van bardoxolonmethyl bij patiënten met chronische nierziekte en diabetes type 2

Inclusiecriteria:

1. Screening eGFR ≥ 15,0 en < 45,0 ml/min/1,73 m2.
2. Een voorgeschiedenis van diabetes type 2; de diagnose had moeten zijn gesteld op een leeftijd van ≥ 30 jaar (als diabetes zich op jongere leeftijd ontwikkelde, moet een nuchtere C-peptide-spiegel type 2-diabetes bevestigen);
3. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ten minste 18 jaar;
4. Body mass index (BMI) tussen 18,5 en 45 kg/m2;
5. Behandeling met een angiotensine-converterend-enzymremmer (ACE-remmer) en/of een angiotensine-II-receptorantagonist (ARB) gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan Studiedag -1. De dosering van ACE-remmer en/of ARB moet gedurende 2 weken voorafgaand aan de screening stabiel zijn (d.w.z. geen verandering in dosering of medicatie). Patiënten die geen ACE-remmer en/of ARB gebruiken, of die een ACE-remmer en/of ARB gebruiken op niveaus onder de doeldosis die is vastgesteld in de K/DOQI-richtlijnen (zie bijlage B), moeten een gedocumenteerde medische contra-indicatie hebben (bijv. hyperkaliëmie, hypotensie). , die de onderzoeker voorafgaand aan Studiedag -1 moet verstrekken en bespreken met een medische monitor. Patiënten die vanwege een medische contra-indicatie geen ACE-remmer en/of ARB gebruiken, moeten de behandeling minimaal 8 weken voor de Screening hebben gestaakt;
6. Tijdens de screening moet de gemiddelde systolische bloeddruk (SBP) ≤ 160 mmHg en ≥ 105 mmHg zijn en de gemiddelde diastolische bloeddruk (DBP) ≤ 90 mmHg;
7. Bereid om methoden van anticonceptie toe te passen (zowel mannen die partners hebben die zwanger kunnen worden als vrouwen die zwanger kunnen worden) vanaf screening tot Studiedag 84;
8. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd mogen niet zwanger zijn en geen borstvoeding geven en een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben voorafgaand aan deelname aan het onderzoek;
9. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek;
10. Bereid en in staat om mee te werken aan alle aspecten van het protocol;

Uitsluitingscriteria:

1. Diabetes mellitus type 1 (begin van de jeugd). Als een voorgeschiedenis van diabetische ketoacidose bestaat, moet een nuchtere C-peptide-spiegel type 2-diabetes bevestigen;
2. Geschiedenis van een niertransplantatie of een geplande transplantatie van een levende donor tijdens het onderzoek;
3. Hemoglobine A1c-waarde > 11,0% (97 mmol/mol) tijdens screening;
4. Acute dialyse of acuut nierletsel binnen 24 weken voorafgaand aan Studiedag -1;
5. Klinische tekenen en/of symptomen van uremie en verwachte behoefte aan nierfunctievervangende therapie binnen 12 weken na Studiedag -1, zoals beoordeeld door de onderzoeker;
6. Albumine/creatinine ratio (ACR) > 3500 mg/g tijdens screening;

7. Recent actieve hart- en vaatziekten gedefinieerd als:

   • Instabiele angina pectoris binnen 12 weken voor Studiedag -1;
   • Myocardinfarct, coronaire bypassoperatie of percutane transluminale coronaire angioplastiek/stent binnen 12 weken vóór Studiedag -1;
   • Cerebrovasculair accident, inclusief voorbijgaande ischemische aanval binnen 12 weken vóór Studiedag -1;
   • Huidige diagnose van NYHA congestief hartfalen klasse III of IV (bijlage C);
8. Klinische diagnose van ernstige obstructieve hartklepaandoening of ernstige obstructieve hypertrofische cardiomyopathie;
9. Atrioventriculair blok, 2° of 3°, niet succesvol behandeld met een pacemaker;
10. Diagnostische of interventionele procedure waarvoor een contrastmiddel nodig was dat nefropathie kan veroorzaken binnen 30 dagen voorafgaand aan Studiedag -1, of gepland tijdens de studie;
11. Systemische immunosuppressie gedurende meer dan 15 dagen, cumulatief, binnen de 12 weken voorafgaand aan Studiedag -1, of verwachte behoefte aan immunosuppressie tijdens de studie;
12. Totaal bilirubine-, aspartaattransaminase (AST) of alaninetransaminase (ALT)-niveau hoger dan de bovengrens van normaal (ULN) of alkalische fosfatase-niveau hoger dan twee keer de ULN op ELK screeninglaboratoriumtestresultaat;
13. IJzerverzadiging < 20% op Studiedag -1. Als de ijzerverzadiging < 20% is bij de screening, kunnen ijzersupplementen worden verstrekt voorafgaand aan Studiedag -3;
14. Serummagnesiumwaarden < 1,3 mEg/L (0,65 mmol/L) op Studiedag -1. Als de serummagnesiumspiegels < 1,3 mEg/L (0,65 mmol/L) zijn bij de screening, kan vóór Studiedag -3 orale magnesiumvervanging worden gegeven;
15. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van het onderzoeksgeneesmiddel;
16. huidige geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik, zoals beoordeeld door de onderzoeker;
17. Klinisch significante infectie die intraveneuze toediening van antibiotica of ziekenhuisopname binnen 6 weken voorafgaand aan Studiedag -1 vereist;
18. Doneren of ontvangen van bloed of bloedbestanddelen binnen de 4 weken voorafgaand aan Studiedag -1. De onderzoeker dient patiënten die deelnemen aan dit onderzoek te instrueren om gedurende 4 weken na voltooiing van het onderzoek geen bloed of bloedbestanddelen te doneren;
19. Abnormaal ECG bij screening, dat door de onderzoeker wordt geïnterpreteerd als klinisch significant;
20. Gebruik van tabaksbevattende producten (bijv. sigaretten, sigaren, pruimtabak, snuiftabak etc.) of producten om te stoppen met roken 2 weken voorafgaand aan Studiedag -1;
21. Behandeld met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen vóór onderzoeksdag -1, 5 halfwaardetijden, of tweemaal de duur van het biologische effect van het vorige onderzoeksgeneesmiddel (welke van de twee het langst is);
22. Een klinische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, mogelijk een gezondheidsrisico kan vormen voor de patiënt terwijl hij betrokken is bij het onderzoek;
23. Deelname aan een klinisch onderzoek met interventie binnen 30 dagen voorafgaand aan Studiedag -1, gelijktijdige deelname aan een dergelijk onderzoek of deelname aan een eerder klinisch onderzoek met bardoxolonmethyl in welke vorm dan ook;
24. Niet in staat om te communiceren of samen te werken met de onderzoeker vanwege taalproblemen, een slechte mentale ontwikkeling of een verminderde hersenfunctie.