Farmakokinetisk og farmakodynamisk undersøgelse af bardoxolonmethyl hos patienter med kronisk nyresygdom og type 2-diabetes

Inklusionskriterier:

1. Screening af eGFR ≥ 15,0 og < 45,0 ml/min/1,73 m2.
2. En historie med type 2-diabetes; diagnosen skulle være stillet ved ≥ 30 år (hvis diabetes udviklet i en yngre alder, skal et fastende C-peptidniveau bekræfte type 2-diabetes);
3. Mandlige eller kvindelige patienter på mindst 18 år;
4. Body mass index (BMI) mellem 18,5 og 45 kg/m2;
5. Behandling med en angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmer og/eller en angiotensin II-receptorblokker (ARB) i mindst 6 uger før undersøgelsesdag -1. Doseringen af ​​ACE-hæmmer og/eller ARB skal være stabil i 2 uger før screening (dvs. ingen ændring i dosis eller medicin). Patienter, der ikke tager en ACE-hæmmer og/eller ARB, eller som tager en ACE-hæmmer og/eller ARB i niveauer under måldosis fastsat af K/DOQI-retningslinjerne (se appendiks B), skal have en dokumenteret medicinsk kontraindikation (f.eks. hyperkaliæmi, hypotension) , som investigator skal give og diskutere med en medicinsk monitor forud for Studiedag -1. Patienter, der ikke tager en ACE-hæmmer og/eller ARB på grund af en medicinsk kontraindikation, skal have afbrudt behandlingen mindst 8 uger før screening;
6. Det gennemsnitlige systoliske blodtryk (SBP) skal være ≤ 160 mmHg og ≥ 105 mmHg og det gennemsnitlige diastoliske blodtryk (DBP) skal være ≤ 90 mmHg under screening;
7. Villig til at praktisere præventionsmetoder (både mænd, der har partnere i den fødedygtige alder og kvinder i den fødedygtige alder) fra screening til studiedag 84;
8. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være ikke-gravide og ikke-ammende og have et negativt serumgraviditetstestresultat før optagelse i undersøgelsen;
9. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til studiedeltagelse;
10. Villig og i stand til at samarbejde med alle aspekter af protokollen;

Ekskluderingskriterier:

1. Type 1 diabetes mellitus (juvenil debut). Hvis der er en historie med diabetisk ketoacidose, skal et fastende C-peptidniveau bekræfte type 2-diabetes;
2. Historie om en nyretransplantation eller en planlagt transplantation fra en levende donor under undersøgelsen;
3. Hæmoglobin A1c-niveau > 11,0 % (97 mmol/mol) under screening;
4. Akut dialyse eller akut nyreskade inden for 24 uger før undersøgelsesdag -1;
5. Kliniske tegn og/eller symptomer på uræmi og forventet behov for nyreudskiftningsterapi inden for 12 uger efter undersøgelsesdag -1, som vurderet af investigator;
6. Albumin/kreatinin-forhold (ACR) > 3500 mg/g under screening;

7. Nylig aktiv kardiovaskulær sygdom defineret som:

   • Ustabil angina pectoris inden for 12 uger før undersøgelsesdag -1;
   • Myokardieinfarkt, koronar bypassoperation eller perkutan transluminal koronar angioplastik/stent inden for 12 uger før undersøgelsesdag -1;
   • Cerebrovaskulær ulykke, herunder forbigående iskæmisk anfald inden for 12 uger før undersøgelsesdag -1;
   • Nuværende diagnose af klasse III eller IV NYHA kongestiv hjerteinsufficiens (tillæg C);
8. Klinisk diagnose af svær obstruktiv hjerteklapsygdom eller svær obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati;
9. Atrioventrikulær blokering, 2° eller 3°, ikke behandlet med pacemaker;
10. Diagnostisk eller interventionel procedure, der krævede et kontrastmiddel, der kan inducere nefropati inden for 30 dage før undersøgelsesdag -1, eller planlagt i løbet af undersøgelsen;
11. Systemisk immunsuppression i mere end 15 dage, kumulativt, inden for de 12 uger forud for undersøgelsesdag -1, eller forventet behov for immunsuppression under undersøgelsen;
12. Total bilirubin, aspartat transaminase (AST) eller alanin transaminase (ALT) niveau større end den øvre grænse for normal (ULN) eller alkalisk phosphatase niveau større end to gange ULN på ALLE screenings laboratorietestresultater;
13. Jernmætning < 20 % på studiedag -1. Hvis jernmætning er < 20 % ved screening, kan der gives jerntilskud før studiedag -3;
14. Serummagnesiumniveauer < 1,3 mEg/L (0,65 mmol/L) på undersøgelsesdag -1. Hvis serummagnesiumniveauer er < 1,3 mEg/L (0,65 mmol/L) ved screening, kan oral magnesiumerstatning gives før undersøgelsesdag -3;
15. Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i undersøgelseslægemidlet;
16. Aktuel historie med stof- eller alkoholmisbrug, som vurderet af efterforskeren;
17. Klinisk signifikant infektion, der kræver intravenøs administration af antibiotika eller hospitalsindlæggelse inden for 6 uger før undersøgelsesdag -1;
18. Donation eller modtagelse af blod eller blodkomponenter inden for 4 uger før studiedag -1. Investigatoren bør instruere patienter, der deltager i denne undersøgelse, om ikke at donere blod eller blodkomponenter i 4 uger efter afslutningen af ​​undersøgelsen;
19. Unormalt EKG ved screening, som af investigator fortolkes til at være klinisk signifikant;
20. Brug af tobaksholdige produkter (f.eks. cigaretter, cigarer, tyggetobak, snus osv.) eller produkter til rygestop 2 uger før Studiedag -1;
21. Behandlet med et hvilket som helst forsøgsmiddel inden for 30 dage før undersøgelsesdag -1, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​biologisk effekt af det tidligere forsøgslægemiddel (alt efter hvad der er længst);
22. En klinisk tilstand, der efter investigators vurdering potentielt kunne udgøre en sundhedsrisiko for patienten, mens den er involveret i undersøgelsen;
23. Deltagelse i en klinisk undersøgelse, der involverer enhver intervention inden for 30 dage før undersøgelsesdag -1, samtidig deltagelse i en sådan undersøgelse eller deltagelse i en tidligere klinisk undersøgelse, der involverer bardoxolonmethyl i enhver form;
24. Ude af stand til at kommunikere eller samarbejde med efterforskeren på grund af sprogproblemer, dårlig mental udvikling eller nedsat hjernefunktion.