Farmakokinetisk og farmakodynamisk studie av bardoksolonmetyl hos pasienter med kronisk nyresykdom og type 2-diabetes

Inklusjonskriterier:

1. Screening av eGFR ≥ 15,0 og < 45,0 ml/min/1,73 m2.
2. En historie med diabetes type 2; diagnosen bør ha blitt stilt ved ≥ 30 års alder (hvis diabetes utviklet seg i en yngre alder, må et fastende C-peptidnivå bekrefte type 2 diabetes);
3. mannlige eller kvinnelige pasienter over 18 år;
4. Kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18,5 og 45 kg/m2;
5. Behandling med en angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmer og/eller en angiotensin II-reseptorblokker (ARB) i minst 6 uker før studiedag -1. Doseringen av ACE-hemmer og/eller ARB må være stabil i 2 uker før screening (dvs. ingen endring i dosering eller medisinering). Pasienter som ikke tar en ACE-hemmer og/eller ARB, eller som tar en ACE-hemmer og/eller ARB ved nivåer under måldosen satt av K/DOQI-retningslinjene (se vedlegg B) må ha en dokumentert medisinsk kontraindikasjon (f.eks. hyperkalemi, hypotensjon) , som etterforskeren må gi og diskutere med en medisinsk monitor før studiedag -1. Pasienter som ikke tar en ACE-hemmer og/eller ARB på grunn av en medisinsk kontraindikasjon, må ha avsluttet behandlingen minst 8 uker før screening;
6. Gjennomsnittlig systolisk blodtrykk (SBP) må være ≤ 160 mmHg og ≥ 105 mmHg og gjennomsnittlig diastolisk blodtrykk (DBP) må være ≤ 90 mmHg under screening;
7. Villig til å praktisere prevensjonsmetoder (både menn som har partnere i fertil alder og kvinner i fertil alder) fra screening til studiedag 84;
8. Kvinnelige pasienter i fertil alder må være ikke-gravide og ikke-ammende og ha et negativt serumgraviditetstestresultat før de deltar i studien;
9. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til studiedeltakelse;
10. Villig og i stand til å samarbeide med alle aspekter av protokollen;

Ekskluderingskriterier:

1. Type 1 diabetes mellitus (juvenil debut). Hvis en historie med diabetisk ketoacidose eksisterer, må et fastende C-peptidnivå bekrefte type 2 diabetes;
2. Historie om en nyretransplantasjon eller en planlagt transplantasjon fra en levende donor under studien;
3. Hemoglobin A1c-nivå > 11,0 % (97 mmol/mol) under screening;
4. Akutt dialyse eller akutt nyreskade innen 24 uker før studiedag -1;
5. Kliniske tegn og/eller symptomer på uremi og forventet behov for nyreerstatningsterapi innen 12 uker etter studiedag -1, vurdert av utrederen;
6. Albumin/kreatinin-forhold (ACR) > 3500 mg/g under screening;

7. Nylig aktiv kardiovaskulær sykdom definert som:

   • Ustabil angina pectoris innen 12 uker før studiedag -1;
   • Hjerteinfarkt, koronar bypass-operasjon eller perkutan transluminal koronar angioplastikk/stent innen 12 uker før studiedag -1;
   • Cerebrovaskulær ulykke, inkludert forbigående iskemisk anfall innen 12 uker før studiedag -1;
   • Nåværende diagnose av klasse III eller IV NYHA kongestiv hjertesvikt (vedlegg C);
8. Klinisk diagnose av alvorlig obstruktiv hjerteklaffsykdom eller alvorlig obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati;
9. Atrioventrikulær blokkering, 2° eller 3°, ikke vellykket behandlet med pacemaker;
10. Diagnostisk eller intervensjonsprosedyre som krevde et kontrastmiddel som kan indusere nefropati innen 30 dager før studiedag -1, eller planlagt i løpet av studien;
11. Systemisk immunsuppresjon i mer enn 15 dager, kumulativt, innen 12 uker før studiedag -1, eller forventet behov for immunsuppresjon under studien;
12. Totalt nivå av bilirubin, aspartattransaminase (AST) eller alanintransaminase (ALT) høyere enn den øvre grensen for normal (ULN) eller alkalisk fosfatasenivå større enn to ganger ULN på ENHVER screening laboratorietestresultat;
13. Jernmetning < 20 % på studiedag -1. Hvis jernmetningen er < 20 % ved screening, kan jerntilskudd gis før studiedag -3;
14. Serummagnesiumnivåer < 1,3 mEg/L (0,65 mmol/L) på studiedag -1. Hvis serummagnesiumnivåer er < 1,3 mEg/L (0,65 mmol/L) ved screening, kan oral magnesiumerstatning gis før studiedag -3;
15. Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i studiemedisinen;
16. Nåværende historie med narkotika- eller alkoholmisbruk, vurdert av etterforskeren;
17. Klinisk signifikant infeksjon som krever intravenøs administrering av antibiotika eller sykehusinnleggelse innen 6 uker før studiedag -1;
18. Donasjon eller mottak av blod eller blodkomponenter innen 4 uker før studiedag -1. Utforskeren bør instruere pasienter som deltar i denne studien om ikke å donere blod eller blodkomponenter i 4 uker etter at studien er fullført;
19. Unormalt EKG ved screening, som av etterforskeren tolkes til å være klinisk signifikant;
20. Bruk av tobakksholdige produkter (f.eks. sigaretter, sigarer, tyggetobakk, snus, etc.) eller produkter for røykeslutt 2 uker før studiedag -1;
21. Behandlet med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 30 dager før undersøkelsesdag -1, 5 halveringstider, eller to ganger varigheten av biologisk effekt av forrige undersøkelsesmiddel (avhengig av hva som er lengst);
22. En klinisk tilstand som, etter etterforskerens vurdering, potensielt kan utgjøre en helserisiko for pasienten mens den er involvert i studien;
23. Deltakelse i en klinisk studie som involverer intervensjon innen 30 dager før studiedag -1, samtidig deltakelse i en slik studie, eller deltakelse i en tidligere klinisk studie som involverer bardoksolonmetyl i noen form;
24. Ute av stand til å kommunisere eller samarbeide med etterforsker på grunn av språkproblemer, dårlig mental utvikling eller nedsatt hjernefunksjon.