Estudo Farmacocinético e Farmacodinâmico da Bardoxolona Metil em Pacientes com Doença Renal Crônica e Diabetes Tipo 2

Critério de inclusão:

1. Triagem eGFR ≥ 15,0 e < 45,0 mL/min/1,73 m2.
2. Histórico de diabetes tipo 2; o diagnóstico deve ter sido feito com ≥ 30 anos de idade (se o diabetes se desenvolveu em uma idade mais jovem, um nível de peptídeo C em jejum deve confirmar o diabetes tipo 2);
3. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade mínima de 18 anos;
4. Índice de massa corporal (IMC) entre 18,5 e 45 kg/m2;
5. Tratamento com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE) e/ou um bloqueador do receptor da angiotensina II (ARB) por pelo menos 6 semanas antes do Dia do Estudo -1. A dosagem do inibidor da ECA e/ou ARB deve ser estável por 2 semanas antes da triagem (ou seja, sem alteração na dosagem ou medicação). Os pacientes que não tomam um inibidor da ECA e/ou BRA, ou que tomam um inibidor da ECA e/ou BRA em níveis abaixo da dose-alvo estabelecida pelas diretrizes K/DOQI (consulte o Apêndice B) devem ter uma contraindicação médica documentada (por exemplo, hipercalemia, hipotensão) , que o investigador deve fornecer e discutir com um monitor médico antes do Dia de Estudo -1. Os pacientes que não tomam um inibidor da ECA e/ou ARA devido a uma contra-indicação médica devem ter descontinuado o tratamento pelo menos 8 semanas antes da triagem;
6. A pressão arterial sistólica (PAS) média deve ser ≤ 160 mmHg e ≥ 105 mmHg e a pressão arterial diastólica (PAD) média deve ser ≤ 90 mmHg durante a triagem;
7. Dispostos a praticar métodos de controle de natalidade (tanto os homens que têm parceiros com potencial para engravidar quanto as mulheres com potencial para engravidar) desde a triagem até o Dia de estudo 84;
8. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar não grávidas e não amamentando e ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico antes da inclusão no estudo;
9. Disposto e capaz de dar consentimento informado por escrito para a participação no estudo;
10. Disposto e capaz de cooperar com todos os aspectos do protocolo;

Critério de exclusão:

1. Diabetes mellitus tipo 1 (início juvenil). Se houver história de cetoacidose diabética, um nível de peptídeo C em jejum deve confirmar diabetes tipo 2;
2. Histórico de transplante renal ou transplante planejado de doador vivo durante o estudo;
3. Nível de hemoglobina A1c > 11,0% (97 mmol/mol) durante a triagem;
4. Diálise aguda ou lesão renal aguda dentro de 24 semanas antes do Dia de Estudo -1;
5. Sinais e/ou sintomas clínicos de uremia e necessidade esperada de terapia renal substitutiva dentro de 12 semanas após o Dia do Estudo -1, conforme avaliado pelo investigador;
6. Razão albumina/creatinina (ACR) > 3500 mg/g durante a triagem;

7. Doença cardiovascular ativa recentemente definida como:

   • Angina pectoris instável dentro de 12 semanas antes do Dia de Estudo -1;
   • Infarto do miocárdio, cirurgia de enxerto de revascularização do miocárdio ou angioplastia/stent coronário transluminal percutâneo dentro de 12 semanas antes do Dia do Estudo -1;
   • Acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório dentro de 12 semanas antes do Dia de Estudo -1;
   • Diagnóstico atual de insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da NYHA (Apêndice C);
8. Diagnóstico clínico de valvopatia obstrutiva grave ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva grave;
9. Bloqueio atrioventricular de 2° ou 3° não tratado com sucesso com marca-passo;
10. Procedimento diagnóstico ou intervencional que requer um agente de contraste que pode induzir nefropatia dentro de 30 dias antes do Dia -1 do Estudo, ou planejado durante o estudo;
11. Imunossupressão sistêmica por mais de 15 dias, cumulativamente, nas 12 semanas anteriores ao Dia -1 do Estudo, ou necessidade antecipada de imunossupressão durante o estudo;
12. Nível total de bilirrubina, aspartato transaminase (AST) ou alanina transaminase (ALT) superior ao limite superior do normal (LSN) ou nível de fosfatase alcalina superior a duas vezes o LSN em QUALQUER resultado de teste laboratorial de triagem;
13. Saturação de ferro < 20% no Dia de Estudo -1. Se a saturação de ferro for < 20% na triagem, suplementos de ferro podem ser fornecidos antes do Dia de Estudo -3;
14. Níveis séricos de magnésio < 1,3 mEg/L (0,65 mmol/L) no Dia do Estudo -1. Se os níveis séricos de magnésio forem < 1,3 mEg/L (0,65 mmol/L) na triagem, a reposição oral de magnésio pode ser fornecida antes do Dia do Estudo -3;
15. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da droga em estudo;
16. História atual de abuso de drogas ou álcool, avaliada pelo investigador;
17. Infecção clinicamente significativa que requer administração intravenosa de antibióticos ou hospitalização dentro de 6 semanas antes do Dia do Estudo -1;
18. Doação ou recebimento de sangue ou componentes sanguíneos nas 4 semanas anteriores ao Dia de Estudo -1. O investigador deve instruir os pacientes que participam deste estudo a não doar sangue ou componentes sanguíneos por 4 semanas após a conclusão do estudo;
19. ECG anormal na triagem, que é interpretado pelo investigador como clinicamente significativo;
20. Uso de produtos contendo tabaco (por exemplo, cigarros, charutos, tabaco de mascar, rapé, etc.) ou produtos para parar de fumar 2 semanas antes do Dia de Estudo -1;
21. Tratado com qualquer agente experimental dentro de 30 dias antes do Dia do Estudo -1, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do medicamento experimental anterior (o que for mais longo);
22. Uma condição clínica que, no julgamento do investigador, poderia representar um risco à saúde do paciente enquanto envolvido no estudo;
23. Participação em um estudo clínico envolvendo qualquer intervenção dentro de 30 dias antes do Dia do Estudo -1, participação simultânea em tal estudo ou participação em um estudo clínico anterior envolvendo bardoxolona metil em qualquer forma;
24. Incapaz de se comunicar ou cooperar com o investigador devido a problemas de linguagem, desenvolvimento mental deficiente ou função cerebral prejudicada.