Estudio farmacocinético y farmacodinámico de bardoxolona metil en pacientes con enfermedad renal crónica y diabetes tipo 2

Criterios de inclusión:

1. Cribado eGFR ≥ 15,0 y < 45,0 ml/min/1,73 m2.
2. Antecedentes de diabetes tipo 2; el diagnóstico debe haberse realizado a los ≥ 30 años de edad (si la diabetes se desarrolló a una edad más temprana, un nivel de péptido C en ayunas debe confirmar la diabetes tipo 2);
3. Pacientes masculinos o femeninos de al menos 18 años de edad;
4. Índice de masa corporal (IMC) entre 18,5 y 45 kg/m2;
5. Tratamiento con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y/o un bloqueador del receptor de angiotensina II (BRA) durante al menos 6 semanas antes del Día de estudio -1. La dosis del inhibidor de la ECA y/o ARB debe ser estable durante 2 semanas antes de la selección (es decir, sin cambios en la dosis o el medicamento). Los pacientes que no toman un inhibidor de la ECA y/o un ARB, o que toman un inhibidor de la ACE y/o un ARB a niveles por debajo de la dosis objetivo establecida por las pautas K/DOQI (consulte el Apéndice B) deben tener una contraindicación médica documentada (p. ej., hiperpotasemia, hipotensión) , que el investigador debe proporcionar y discutir con un monitor médico antes del Día de estudio -1. Los pacientes que no toman un inhibidor de la ECA y/o un ARB debido a una contraindicación médica deben haber interrumpido el tratamiento al menos 8 semanas antes de la selección;
6. La presión arterial sistólica (PAS) media debe ser ≤ 160 mmHg y ≥ 105 mmHg y la presión arterial diastólica (PAD) media debe ser ≤ 90 mmHg durante la selección;
7. Dispuestos a practicar métodos de control de la natalidad (tanto hombres que tienen parejas en edad fértil como mujeres en edad fértil) desde la selección hasta el Día de estudio 84;
8. Las pacientes en edad fértil no deben estar embarazadas ni en período de lactancia y tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero antes de la inscripción en el estudio;
9. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito para la participación en el estudio;
10. Dispuesto y capaz de cooperar con todos los aspectos del protocolo;

Criterio de exclusión:

1. Diabetes mellitus tipo 1 (comienzo juvenil). Si existe un antecedente de cetoacidosis diabética, un nivel de péptido C en ayunas debe confirmar la diabetes tipo 2;
2. Antecedentes de un trasplante renal o un trasplante planificado de un donante vivo durante el estudio;
3. Nivel de hemoglobina A1c > 11,0 % (97 mmol/mol) durante la selección;
4. Diálisis aguda o lesión renal aguda dentro de las 24 semanas anteriores al Día del estudio -1;
5. Signos y/o síntomas clínicos de uremia y necesidad esperada de terapia de reemplazo renal dentro de las 12 semanas posteriores al Día del estudio -1, según lo evalúe el investigador;
6. Cociente albúmina/creatinina (ACR) > 3500 mg/g durante la selección;

7. Enfermedad cardiovascular recientemente activa definida como:

   • angina de pecho inestable dentro de las 12 semanas anteriores al día de estudio -1;
   • Infarto de miocardio, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria o angioplastia/stent coronario transluminal percutáneo dentro de las 12 semanas anteriores al día del estudio -1;
   • Accidente cerebrovascular, incluido el ataque isquémico transitorio dentro de las 12 semanas anteriores al Día del estudio -1;
   • Diagnóstico actual de insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA (Apéndice C);
8. Diagnóstico clínico de cardiopatía valvular obstructiva grave o miocardiopatía hipertrófica obstructiva grave;
9. Bloqueo auriculoventricular, 2° o 3°, no tratado exitosamente con un marcapasos;
10. Procedimiento de diagnóstico o intervención que requirió un agente de contraste que puede inducir nefropatía dentro de los 30 días anteriores al Día del estudio -1, o planeado durante el estudio;
11. Inmunosupresión sistémica durante más de 15 días, acumulativamente, dentro de las 12 semanas previas al Día del estudio -1, o necesidad anticipada de inmunosupresión durante el estudio;
12. Nivel de bilirrubina total, aspartato transaminasa (AST) o alanina transaminasa (ALT) superior al límite superior normal (ULN) o nivel de fosfatasa alcalina superior a dos veces el ULN en CUALQUIER resultado de prueba de laboratorio de detección;
13. Saturación de hierro < 20 % en el día de estudio -1. Si la saturación de hierro es < 20 % en la selección, se pueden proporcionar suplementos de hierro antes del día de estudio -3;
14. Niveles de magnesio sérico < 1,3 mEg/L (0,65 mmol/L) en el día de estudio -1. Si los niveles de magnesio sérico son < 1,3 mEg/L (0,65 mmol/L) en la selección, se puede proporcionar reemplazo de magnesio oral antes del Día del estudio -3;
15. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del fármaco del estudio;
16. Historial actual de abuso de drogas o alcohol, según lo evaluado por el investigador;
17. Infección clínicamente significativa que requiere la administración intravenosa de antibióticos u hospitalización dentro de las 6 semanas anteriores al Día del estudio -1;
18. Donación o recepción de sangre o componentes sanguíneos dentro de las 4 semanas anteriores al Día de estudio -1. El investigador debe indicar a los pacientes que participen en este estudio que no donen sangre ni componentes sanguíneos durante las 4 semanas posteriores a la finalización del estudio;
19. ECG anormal en la selección, que el investigador interpreta como clínicamente significativo;
20. Uso de productos que contienen tabaco (p. ej., cigarrillos, puros, tabaco de mascar, rapé, etc.) o productos para dejar de fumar 2 semanas antes del Día de estudio -1;
21. Tratado con cualquier agente en investigación dentro de los 30 días anteriores al Día del estudio -1, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del fármaco en investigación anterior (lo que sea más largo);
22. Una condición clínica que, a juicio del investigador, podría potencialmente representar un riesgo para la salud del paciente mientras participa en el estudio;
23. Participación en un estudio clínico que involucre cualquier intervención dentro de los 30 días anteriores al Día del estudio -1, participación simultánea en dicho estudio o participación en un estudio clínico anterior que involucre bardoxolona metil en cualquier forma;
24. Incapaz de comunicarse o cooperar con el investigador debido a problemas de lenguaje, desarrollo mental deficiente o deterioro de la función cerebral.