Lymphocytes T cytotoxiques pour le lymphome EBV-positif, GRALE (GRALE)
Administration de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques à l'EBV générés rapidement à des patients atteints d'un lymphome positif à l'EBV
Les sujets ont un type de maladie des glandes lymphatiques appelée lymphome de Hodgkin ou non hodgkinien ou une maladie lymphoproliférative T / NK ou le virus Epstein Barr actif chronique grave (CAEBV) qui est revenu, risque de revenir ou n'a pas disparu après traitement, y compris le meilleur traitement que nous connaissons pour ces maladies.
Certains de ces patients présentent des signes de virus appelé virus d'Epstein Barr (EBV) qui provoque la mononucléose ou la fièvre glandulaire ("mono" ou la "maladie du baiser") avant ou au moment de leur diagnostic. L'EBV se trouve dans les cellules cancéreuses de jusqu'à la moitié des patients atteints de MH et de LNH, ce qui suggère qu'il pourrait jouer un rôle dans l'apparition du lymphome. Les cellules cancéreuses et certaines cellules du système immunitaire infectées par l'EBV sont capables de se cacher du système immunitaire de l'organisme et d'échapper à la destruction. Nous voulons voir si des globules blancs spéciaux, appelés cellules GRALE T, qui ont été entraînés pour tuer les cellules infectées par l'EBV, peuvent survivre dans le sang et affecter la tumeur.
Nous avons utilisé ce type de thérapie pour traiter un autre type de cancer appelé lymphome post-transplantation. Dans ce type de cancer, les cellules tumorales possèdent à leur surface 9 protéines fabriquées par l'EBV. Nous avons cultivé des lymphocytes T en laboratoire qui reconnaissaient les 9 protéines et ont pu prévenir et traiter avec succès le lymphome post-greffe. Cependant, dans la MH et le LNH, la maladie lymphoproliférative T/NK et le CAEBV, les cellules tumorales et les lymphocytes B n'expriment que 4 protéines EBV. Dans une étude précédente, nous avons fabriqué des cellules T qui reconnaissaient les 9 protéines et les avons données à des patients atteints de MH. Certains patients ont eu une réponse partielle à ce traitement, mais aucun patient n'a eu de réponse complète. Nous avons ensuite fait des études de suivi où nous avons fabriqué des cellules T qui reconnaissaient les 2 protéines EBV observées chez les patients atteints de lymphome, de maladie T/NK-lymphoproliférative et de CAEBV. Nous avons traité plus de 50 personnes dans le cadre de ces études. Environ 60 % de ces patients qui avaient une maladie au moment où ils ont reçu les cellules ont eu des réponses, y compris certains patients avec des réponses complètes. Cette étude développera ces résultats et nous essaierons de fabriquer les lymphocytes T en laboratoire d'une manière plus simple et plus rapide. Ces cellules sont appelées cellules T GRALE. Ces lymphocytes T GRALE sont un produit expérimental non approuvé par la FDA.
Le but de cette étude est de trouver la plus grande dose sûre de cellules GRALE T cytotoxiques spécifiques aux LMP créées à l'aide de cette nouvelle technique de fabrication. Nous apprendrons quels sont les effets secondaires et verrons si cette thérapie pourrait aider les patients atteints de MH, de LNH ou de maladie T/NK-lymphoproliférative associée à l'EBV ou CAEBV.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les sujets (ou leur donneur syngénique) donneront du sang aux chercheurs pour fabriquer des lymphocytes T spécifiques à l'EBV (GRALE) en laboratoire. Ces cellules seront cultivées et congelées pour le sujet.
Les cellules GRALE T seront ensuite décongelées et injectées au sujet en 1 à 10 minutes. Initialement, deux doses de cellules T GRALE seront administrées à 2 semaines d'intervalle.
Si après la 2ème perfusion, il y a une réduction de la taille du lymphome au scanner ou à l'IRM telle qu'évaluée par un radiologue, le sujet peut recevoir des doses supplémentaires de cellules T GRALE s'il le souhaite (jusqu'à 6 fois). Les tests de suivi seront collectés comme après la 1ère perfusion.
Tous les traitements seront administrés par le Centre de thérapie cellulaire et génique du Texas Children's Hospital ou du Houston Methodist Hospital.
Nous suivrons les sujets après les injections. Ils seront soit vus à la clinique, soit le sujet sera contacté par une infirmière de recherche chaque année pendant 5 ans.
S'ils reçoivent des doses supplémentaires de cellules T GRALE comme décrit ci-dessus, ils seront suivis jusqu'à 5 ans après la dernière dose de cellules T GRALE.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Helen E Heslop, MD
- Numéro de téléphone: 832-824-4662
- E-mail: hheslop@bcm.edu
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Vicky Torrano
- Numéro de téléphone: 832-824-7821
- E-mail: vxtorran@txch.org
Lieux d'étude
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Recrutement
- Houston Methodist Hospital
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Contact:
- Helen E Heslop, MD
- Numéro de téléphone: 832-824-4662
- E-mail: hheslop@bcm.edu
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Contact:
- Vicky Torrano
- Numéro de téléphone: 832-824-7821
- E-mail: vxtorran@txch.org
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Recrutement
- Texas Children's Hospital
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Contact:
- Helen E Heslop, MD
- Numéro de téléphone: 832-824-4662
- E-mail: hheslop@bcm.edu
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Contact:
- Vicky Torrano
- Numéro de téléphone: 832-824-7821
- E-mail: vxtorran@txch.org
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Pas encore de recrutement
- Harris Health System (includes ben Taub General Hospital and Smith)
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Contact:
- Martha Mims, MD
- Numéro de téléphone: 713-444-7505
- E-mail: mmims@bcm.edu
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion au moment de l'approvisionnement
- Tout patient, quel que soit son âge ou son sexe, atteint d'un lymphome hodgkinien ou non hodgkinien EBV-positif (quel que soit le sous-type histologique) ou d'une maladie lymphoproliférative EBV (associée)-T/NK ou d'une maladie EBV active chronique sévère (CAEBV) pouvant ultérieurement être admissible au volet traitement
- Tumeur EBV positive (peut être en attente pour le moment)
- Pèse au moins 12 kg
- Consentement éclairé expliqué, compris et signé par le patient/tuteur. Le patient/tuteur reçoit une copie du consentement éclairé.
Critères d'inclusion au moment de la perfusion
Tout patient, quel que soit son âge ou son sexe, atteint d'un lymphome hodgkinien ou non hodgkinien EBV-positif (quel que soit le sous-type histologique), ou d'une maladie lymphoproliférative EBV (associée)-T/NK ou d'une EBV active chronique sévère (CAEBV)* et
Lors d'une deuxième rechute ou d'une rechute ultérieure (ou d'une première rechute ou d'une maladie active si la chimiothérapie immunosuppressive est contre-indiquée ou de multiples rechutes chez les patients en rémission qui présentent un risque élevé de rechute)** OU tout patient atteint d'une maladie primaire ou en première rémission si la chimiothérapie immunosuppressive est contre-indiquée, par ex. les patients qui développent la maladie de Hodgkin après une transplantation d'organe solide ou si le lymphome est une seconde tumeur maligne, par ex. une transformation de Richter de la LLC. (Groupe A)
OU
En rémission ou avec un statut de maladie résiduelle minime après GCS autologue ou syngénique. (Groupe B)
- Tumeur EBV positive
- Patients dont l'espérance de vie est supérieure ou égale à 6 semaines.
- Patients avec une bilirubine inférieure ou égale à 3 x la limite supérieure de la normale, un AST inférieur ou égal à 5 x la limite supérieure de la normale et une hémoglobine supérieure ou égale à 7,0 (peut être une valeur transfusée).
- Patients avec une créatinine inférieure ou égale à 2x la limite supérieure de la normale pour l'âge
- Oxymétrie de pouls > 90 % sur air ambiant
- Les patients doivent avoir arrêté d'autres traitements expérimentaux pendant 4 semaines avant leur entrée dans cette étude. Les inhibiteurs de PD1/PDL seront autorisés s'ils sont médicalement indiqués.
- Patients avec un score de Karnofsky/Lansky supérieur ou égal à 50
- Les patientes sexuellement actives doivent être disposées à utiliser l'une des méthodes de contraception les plus efficaces pendant l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'étude. Le partenaire masculin doit utiliser un préservatif.
Consentement éclairé expliqué, compris et signé par le patient/tuteur. Le patient/tuteur reçoit une copie du consentement éclairé.
CAEBV est défini comme des patients avec une charge virale EBV élevée dans le plasma ou les PBMC (> 4000 génomes par ug d'ADN PBMC) et/ou un tissu de biopsie positif pour l'EBV
- Les patients atteints d'un lymphome récidivant ou réfractaire qui sont éligibles pour une greffe de cellules souches ne seront pas traités dans cette étude comme une alternative à la greffe.
Critères d'exclusion au moment de l'approvisionnement
1. Infection active par le VIH, le HTLV, le VHB, le VHC (peut être en attente pour le moment)
Critères d'exclusion au moment de la perfusion
- Enceinte ou allaitante
- Infection intercurrente sévère.
- Utilisation actuelle de corticoïdes systémiques > 0,5 mg/kg/jour
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cellules T spécifiques à l'EBV: a
Groupe A: Les patients en deuxième rechute ou subséquente (ou première rechute ou avec une maladie active en cas de chimiothérapie immunosuppressive contre-indiquée ou de multiples patients rechutés en rémission qui présentent un risque élevé de rechute) ** ou tout patient atteint d'une maladie primaire ou dans la première ou la rémission subséquente en cas de chimiothérapie immunosuppressive est contre-rédigée. Les patients peuvent recevoir des cellules avec ou sans lymphodeplétion. Les patients seront traités au niveau de dose 3. Chaque patient recevra 2 injections, à 14 jours d'intervalle, selon le calendrier de dosage suivant: Jour 0: 1 x 10 ^ 8 cellules / m2 Jour 14: 2 x 10 ^ 8 cellules / m2 ** Les patients atteints de lymphome en rechute ou réfractaire qui sont éligibles à une greffe de cellules souches ne seront pas traités sur cette étude comme une alternative à la transplantation. |
Les patients peuvent recevoir des cellules avec ou sans lymphodeplétion.
Dose niveau 3: 1 x 10 ^ 8 cellules / m2 + 2 x 10 ^ 8 cellules / m2
Autres noms:
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Expérimental: Cellules T spécifiques de l'EBV: b
Groupe B: patients en rémission ou avec un statut de maladie résiduelle minimale (MRD) après un SCT autologue ou syngénique. Les patients peuvent recevoir des cellules avec ou sans lymphodeplétion. Les patients seront traités au niveau de dose 3. Chaque patient recevra 2 injections, à 14 jours d'intervalle, selon le calendrier de dosage suivant: Jour 0: 1 x 10 ^ 8 cellules / m2 Jour 14: 2 x 10 ^ 8 cellules / m2 |
Les patients peuvent recevoir des cellules avec ou sans lymphodeplétion.
Dose niveau 3: 1 x 10 ^ 8 cellules / m2 + 2 x 10 ^ 8 cellules / m2
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluation de la toxicité de doses croissantes de lymphocytes T LMP, BARF1 et EBNA1
Délai: 8 semaines
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Déterminer l'innocuité de doses croissantes de 2 injections intraveineuses de lymphocytes T (VST) spécifiques de LMP, BARF1 et EBNA1 rapides autologues ou syngéniques chez des patients atteints de la maladie de Hodgkin associée à l'EBV ou d'un lymphome non hodgkinien ou d'une maladie lymphoproliférative T/NK et de CAEBV .
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8 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Déterminer la survie et la fonction immunitaire des lignées de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques à LMP/BARF1/EBNA1
Délai: 1 an
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Déterminer la survie et la fonction immunitaire des lignées de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de LMP/BARF1/EBNA1
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1 an
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Évaluer les effets antiviraux et antitumoraux de l'EBVST spécifique de LMP/BARF1/EBNA1
Délai: 1 an
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Évaluer les effets antiviraux et antitumoraux de l'EBVST spécifique de LMP/BARF1/EBNA1
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1 an
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Helen E Heslop, MD, Baylor College of Medicine
Publications et liens utiles
Publications générales
- Sarathkumara YD, Van Bibber NW, Liu Z, Heslop HE, Rouce RH, Coghill AE, Rooney CM, Proietti C, Doolan DL. Differential antibody response to EBV proteome following EBVST immunotherapy in EBV-associated lymphomas. Blood Adv. 2025 Apr 8;9(7):1658-1669. doi: 10.1182/bloodadvances.2024014937.
- Sharma S, Mehta NU, Sauer T, Rollins LA, Dittmer DP, Rooney CM. Cotargeting EBV lytic as well as latent cycle antigens increases T-cell potency against lymphoma. Blood Adv. 2024 Jul 9;8(13):3360-3371. doi: 10.1182/bloodadvances.2023012183.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- H-29617-GRALE
- GRALE (Autre identifiant: BCM/CAGT)
- P50CA126752 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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