Cyclophosphamide à faible dose +/-- nintédanib dans le cancer de l'ovaire avancé (METRO-BIBF)

Critère d'intégration:

• Sujets féminins, ≥ 18 ans, cancers épithéliaux avancés récurrents de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéaux primitifs prouvés histologiquement
• Avoir subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale/salpingectomie et/ou avoir été ménopausée pendant 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qui n'ont pas eu de règles à aucun moment au cours des 24 mois consécutifs précédents sans autre cause médicale)
• État des performances 0-2
• Fonction organique adéquate
• Espérance de vie > 6 semaines
• A reçu 2 ou plusieurs lignes de chimiothérapie pour le cancer de l'ovaire et le patient est résistant au platine ou intolérant au platine ou ne convient pas à toute autre chimiothérapie intraveineuse standard
• Aucun traitement antérieur par voie orale de cyclophosphamide, de nintedanib ou d'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase tels que le cédiranib, mais les patients peuvent avoir reçu des traitements anti-VEGF tels que le bevacizumab car ils seront stratifiés pour cela
• Les lésions mesurables selon les critères RECIST 1.1 ou les taux sériques de CA125 pour l'évaluation par les critères GCIG CA125 sont les bienvenues mais ne sont pas une condition préalable à l'inclusion car la réponse ne sera évaluée que pour les personnes atteintes d'une maladie évaluable
• Capable de donner un consentement éclairé écrit et de compléter la qualité de vie

Critère d'exclusion

• Carcinosarcome ou tumeur maligne d'origine non épithéliale (par ex. tumeur des cellules germinales, tumeur des cordons sexuels et du stroma) de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine
• Plaie non cicatrisante cliniquement pertinente, ulcère (tractus intestinal, peau) ou fracture osseuse
• Symptômes ou signes d'obstruction gastro-intestinale nécessitant une nutrition ou une hydratation parentérale ou tout autre trouble ou anomalie gastro-intestinal susceptible d'interférer avec l'absorption des médicaments ou l'incapacité de prendre des médicaments par voie orale
• métastases cérébrales actives (c.-à-d. détérioration des symptômes, changement de l'état en < 4 semaines) ou maladie leptoméningée. L'entrée à l'essai est autorisée si les métastases cérébrales sont stables (asymptomatiques ou état stable pendant > 4 semaines).
• La dexaméthasone pour les métastases cérébrales est autorisée si elle est administrée à une dose stable pendant > 4 semaines avant la randomisation (si < 4 semaines, le patient n'est pas éligible)
• Toxicité liée au traitement cliniquement pertinente d'une chimiothérapie et d'une radiothérapie antérieures
• Antécédents d'événement thromboembolique majeur au cours des 6 derniers mois, comme une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde proximale, sauf sous anticoagulation thérapeutique stable (> 3 mois si sous warfarine, le PT/INR doit être surveillé régulièrement conformément au tableau 8.1 du protocole)
• Trouble hémorragique héréditaire ou acquis connu
• Maladies cardiovasculaires importantes, y compris hypertension non contrôlée, arythmie cardiaque cliniquement pertinente, angor instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, insuffisance cardiaque congestive > NYHA II, maladie vasculaire périphérique sévère, épanchement péricardique significativement pertinent
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire ou d'hémorragie sous-arachnoïdienne au cours des 6 derniers mois
• Preuve radiographique de tumeurs cavitaires ou nécrotiques avec invasion des principaux vaisseaux sanguins adjacents

• Valeurs de laboratoire indiquant un risque accru d'événements indésirables :

  1. GFR calculé < 45 ml/min. Les sites peuvent utiliser n'importe quelle méthode de calcul selon les pratiques locales.
  2. nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,5x109/L
  3. plaquettes < 100 x109/L
  4. hémoglobine < 90 g/L
  5. protéinurie CTCAE 2 ou plus
  6. bilirubine totale > x 2 LSN
  7. ALT et/ou AST > 1,5 x LSN
  8. sauf si des métastases hépatiques sont présentes lorsque ALT ou AST > 2,5 LSN
  9. Rapport international normalisé (INR) > 2 ou temps de thromboplastine partielle activée (APTT) > 1,5 x LSN en l'absence d'anticoagulation thérapeutique. INR > 4 ou APTT > 2,5 x LSN en présence d'anticoagulation thérapeutique
• Infections graves en particulier si nécessitant une antibiothérapie systémique (thérapie antimicrobienne, antifongique ou antivirale), y compris l'infection par l'hépatite B et/ou C, l'infection par le VIH
• Diabète mal contrôlé ou patient sous hypoglycémiants de type sulfamide hypoglycémiant (par ex. gliclazide) comme contrôle principal du diabète (comme contre-indiqué avec le cyclophosphamide)
• Les patientes antérieures atteintes d'un cancer du sein ne sont autorisées que si le diagnostic et tout traitement de chimiothérapie remontent à plus de 5 ans et qu'il n'y a aucune preuve de cancer du sein métastatique à l'entrée dans l'essai (veuillez contacter UCL CTC / CI si la patiente est toujours sous traitement hormonal pour le cancer du sein).

• Autre tumeur maligne diagnostiquée au cours des 5 dernières années. En exception à cette règle, les tumeurs malignes suivantes peuvent être incluses :

  1. cancer de la peau autre que le mélanome (si traité adéquatement)
  2. carcinome du col de l'utérus in situ (s'il est traité de manière adéquate)
  3. cancer de l'endomètre antérieur ou synchrone (s'il est traité de manière adéquate), à ​​condition que tous les critères suivants soient remplis : G1 ou G2, pas de LVSI et FIGO (2010) stade IA uniquement
• Maladie grave ou maladie non oncologique concomitante telle qu'une maladie neurologique, psychiatrique ou infectieuse ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour entrer dans l'étude
• Facteurs psychologiques, familiaux, sociologiques ou géographiques pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi, par ex. abus actif d'alcool ou de drogues
• Toute contre-indication au traitement par cyclophosphamide, par ex. des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères aux excipients répertoriés pour le traitement par cyclophosphamide avec d'autres médicaments expérimentaux
• Les patients ne doivent pas commencer le traitement d'essai dans les 6 semaines suivant une intervention chirurgicale majeure
• Participation à un autre essai clinique testant un médicament au cours des quatre dernières semaines avant le début du traitement ou en même temps que cet essai
• Chimiothérapie, y compris immunothérapie ou traitement par anticorps monoclonaux (VEGF) dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude
• Traitement hormonal du cancer de l'ovaire dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude (le THS en cours est autorisé)
• Tout traitement antérieur par un inhibiteur de la tyrosine kinase ayant une action principalement anti-angiogénique
• Radiothérapie dans les 3 mois non autorisée, sauf lorsqu'elle est administrée pour le contrôle des symptômes > 28 jours auparavant. Toutes les patientes recevant une radiothérapie auront besoin de preuves d'un cancer de l'ovaire récurrent en dehors du champ irradié, soit par imagerie, soit par élévation du CA125
• Hypersensibilité au nintedanib, à l'arachide ou au soja, ou à l'un des excipients du nintedanib