低剂量环磷酰胺 +/-- 尼达尼布治疗晚期卵巢癌 (METRO-BIBF)

纳入标准：

• 女性受试者，≥18 岁，经组织学证实为复发性晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌
• 接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术/输卵管切除术和/或已连续 24 个月绝经（即在之前连续 24 个月的任何时间没有其他医疗原因的情况下没有月经）
• 性能状态 0-2
• 足够的器官功能
• 预期寿命 >6 周
• 已接受 2 线或更多线的卵巢癌化疗，且患者对铂耐药或铂不耐受或不适合任何进一步的标准静脉内化疗
• 既往未口服环磷酰胺、尼达尼布或其他酪氨酸激酶抑制剂（如西地尼布），但患者可能已接受抗 VEGF 治疗（如贝伐珠单抗），因为他们将为此分层
• 欢迎根据 RECIST 1.1 标准测量的病灶或通过 GCIG CA125 标准评估的血清 CA125 水平，但不是纳入的先决条件，因为仅对患有可评估疾病的患者进行反应评估
• 能够给予书面知情同意并完成 QoL

排除标准

• 癌肉瘤或非上皮来源的恶性肿瘤（例如 卵巢、输卵管或腹膜的生殖细胞瘤、性索间质瘤）
• 临床相关的不愈合伤口、溃疡（肠道、皮肤）或骨折
• 胃肠道梗阻的症状或体征需要肠外营养或水合作用或任何其他胃肠道疾病或异常会干扰药物吸收或无法服用口服药物
• 活动性脑转移（即 症状恶化，病情在 < 4 周内发生变化）或软脑膜疾病。 如果脑转移瘤稳定（无症状或病情稳定 > 4 周），则允许试验进入。
• 如果在随机分组前以稳定剂量给药 > 4 周，则允许用于脑转移的地塞米松（如果 < 4 周，则患者不符合条件）
• 既往化疗和放疗的临床相关治疗相关毒性
• 最近 6 个月内的主要血栓栓塞事件史，例如肺栓塞或近端深静脉血栓形成，除非接受稳定的抗凝治疗（如果使用华法林则 >3 个月，需要按照方案中的表 8.1 定期监测 PT / INR）
• 已知的遗传性或获得性出血性疾病
• 重大心血管疾病，包括未控制的高血压、临床相关的心律失常、过去 6 个月内的不稳定型心绞痛或心肌梗死、充血性心力衰竭 > NYHA II、严重的外周血管疾病、显着相关的心包积液
• 过去6个月内有脑血管意外、短暂性脑缺血发作或蛛网膜下腔出血史
• 空洞或坏死性肿瘤侵犯邻近主要血管的影像学证据

• 指示不良事件风险增加的实验室值：

  1. 计算出的 GFR < 45 毫升/分钟。 站点可以根据当地惯例使用任何计算方法。
  2. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1.5x109/L
  3. 血小板 < 100 x109/L
  4. 血红蛋白 < 90 克/升
  5. 蛋白尿 CTCAE 2 或更高
  6. 总胆红素 > x 2 ULN
  7. ALT 和/或 AST > 1.5 x ULN
  8. 除非当 ALT 或 AST > 2.5 ULN 时存在肝转移
  9. 在没有抗凝治疗的情况下，国际标准化比值 (INR) > 2 或活化部分凝血活酶时间 (APTT) >1.5 x ULN。 INR > 4 或 APTT > 2.5 x ULN，存在抗凝治疗
• 严重感染，特别是如果需要全身抗生素（抗微生物、抗真菌或抗病毒治疗），包括乙型和/或丙型肝炎感染、HIV 感染
• 糖尿病控制不佳或服用磺脲类降糖药（例如 格列齐特）作为主要的糖尿病控制（与环磷酰胺禁忌）
• 以前的乳腺癌患者只有在诊断和任何化疗治疗超过 5 年并且在进入试验时没有转移性乳腺癌的证据时才被允许（如果患者仍在接受激素治疗，请联系 UCL CTC / CI）。

• 过去 5 年内诊断出的其他恶性肿瘤。 除此规则外，可能包括以下恶性肿瘤：

  1. 非黑色素瘤皮肤癌（如果得到充分治疗）
  2. 原位宫颈癌（如果得到充分治疗）
  3. 既往或同时发生的子宫内膜癌（如果得到充分治疗），前提是满足以下所有标准：G1 或 G2，无 LVSI 和仅 FIGO (2010) IA 期
• 严重疾病或伴随的非肿瘤疾病，如神经系统疾病、精神疾病或传染病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究药物管理相关的风险，并且研究者判断会使患者不适合参加研究
• 心理、家庭、社会学或地理因素可能会妨碍遵守研究方案和随访时间表，例如 酗酒或滥用药物
• 环磷酰胺治疗的任何禁忌症，例如对环磷酰胺与其他研究药物一起治疗时所列赋形剂的严重超敏反应史
• 患者不应在任何重大外科手术后 6 周内开始试验治疗
• 在治疗开始前的过去 4 周内或与该试验同时参加过另一项测试药物的临床试验
• 开始研究治疗后 4 周内的化疗，包括免疫疗法或单克隆抗体治疗 (VEGF)
• 开始研究治疗后 2 周内接受卵巢癌激素治疗（允许持续进行 HRT）
• 以前任何主要具有抗血管生成作用的酪氨酸激酶抑制剂治疗
• 不允许在 3 个月内进行放疗，除非在 28 天前为症状控制而放疗。 所有接受任何放疗的患者都需要通过影像学或通过升高的 CA125 获得照射野外卵巢癌复发的证据
• 对尼达尼布、花生或大豆或尼达尼布的任何赋形剂过敏