Niska dawka cyklofosfamidu +/-- nintedanib w zaawansowanym raku jajnika (METRO-BIBF)

Kryteria przyjęcia:

• Kobiety w wieku ≥18 lat, histologicznie potwierdzony nawracający zaawansowany nabłonkowy rak jajnika, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej
• Przeszły histerektomię lub obustronne wycięcie jajników/salpingektomii i/lub były po menopauzie przez 24 kolejne miesiące (tj. które nie miały miesiączki w żadnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej)
• Stan wydajności 0-2
• Odpowiednia funkcja narządów
• Oczekiwana długość życia > 6 tygodni
• Otrzymała 2 lub więcej linii chemioterapii z powodu raka jajnika, a pacjentka jest oporna na platynę lub nie toleruje platyny lub nie nadaje się do dalszej standardowej chemioterapii dożylnej
• Brak wcześniejszego doustnego cyklofosfamidu, nintedanibu lub innych inhibitorów kinazy tyrozynowej, takich jak cediranib, ale pacjenci mogli otrzymywać terapie anty-VEGF, takie jak bewacizumab, ponieważ zostaną podzieleni na straty
• Mierzalne zmiany zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 lub poziomy CA125 w surowicy do oceny według kryteriów GCIG CA125 są mile widziane, ale nie są warunkiem wstępnym włączenia, ponieważ odpowiedź będzie oceniana tylko w przypadku osób z chorobą dającą się ocenić
• Potrafi wyrazić pisemną świadomą zgodę i zakończyć QoL

Kryteria wyłączenia

• Carcinosarcoma lub nowotwór złośliwy pochodzenia nienabłonkowego (np. guz zarodkowy, guz ze sznurów płciowych-zrębu) jajnika, jajowodu lub otrzewnej
• Klinicznie istotna niegojąca się rana, wrzód (przewodu pokarmowego, skóry) lub złamanie kości
• Objawy lub oznaki niedrożności żołądkowo-jelitowej wymagające żywienia pozajelitowego lub nawodnienia lub inne zaburzenia lub nieprawidłowości przewodu pokarmowego, które mogłyby zakłócać wchłanianie leku lub niezdolność do przyjmowania leków doustnych
• Aktywne przerzuty do mózgu (tj. nasilające się objawy, zmiana stanu w ciągu < 4 tygodni) lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych. Wstęp na próbę jest dozwolony, jeśli przerzuty do mózgu są stabilne (bezobjawowe lub stan stabilny przez > 4 tygodnie).
• Deksametazon w przypadku przerzutów do mózgu jest dozwolony, jeśli jest podawany w stabilnej dawce przez > 4 tygodnie przed randomizacją (jeśli < 4 tygodnie, pacjent nie kwalifikuje się)
• Klinicznie istotna toksyczność związana z terapią po wcześniejszej chemioterapii i radioterapii
• Historia poważnego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, takiego jak zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich proksymalnej żyły głębokiej, chyba że stosuje się stabilne terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe (>3 miesiące w przypadku warfaryny, PT/INR należy regularnie monitorować zgodnie z tabelą 8.1 w protokole)
• Znana wrodzona lub nabyta skaza krwotoczna
• Poważne choroby układu krążenia, w tym niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, klinicznie istotna arytmia serca, niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zastoinowa niewydolność serca > NYHA II, ciężka choroba naczyń obwodowych, istotny wysięk osierdziowy
• Historia incydentu naczyniowego mózgu, przemijającego napadu niedokrwiennego lub krwotoku podpajęczynówkowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Radiograficzne dowody kawitacji lub martwicy guzów z inwazją sąsiednich głównych naczyń krwionośnych

• Wartości laboratoryjne wskazujące na zwiększone ryzyko zdarzeń niepożądanych:

  1. wyliczony GFR < 45 ml/min. Zakłady mogą stosować dowolną metodę obliczeniową zgodnie z lokalną praktyką.
  2. bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1,5x109/l
  3. płytki krwi < 100 x 109/l
  4. hemoglobina < 90 g/l
  5. białkomocz CTCAE 2 lub wyższy
  6. bilirubina całkowita > x 2 GGN
  7. AlAT i/lub AspAT > 1,5 x GGN
  8. chyba że występują przerzuty do wątroby, gdy aktywność AlAT lub AspAT > 2,5 GGN
  9. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 2 lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) > 1,5 x GGN przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego. INR > 4 lub APTT > 2,5 x GGN w obecności terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych
• Ciężkie zakażenia, zwłaszcza jeśli wymagają antybiotykoterapii ogólnoustrojowej (leczenie przeciwdrobnoustrojowe, przeciwgrzybicze lub przeciwwirusowe), w tym zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, zakażenie wirusem HIV
• Źle kontrolowana cukrzyca lub pacjent przyjmujący leki hipoglikemizujące z grupy pochodnych sulfonylomocznika (np. gliklazyd) jako główna kontrola cukrzycy (przeciwwskazane w przypadku cyklofosfamidu)
• Pacjentki z rakiem piersi w przeszłości są dopuszczone tylko wtedy, gdy diagnoza i jakakolwiek chemioterapia w tym przypadku miały miejsce > 5 lat wcześniej i nie ma dowodów na raka piersi z przerzutami w momencie włączenia do badania (Prosimy o kontakt z UCL CTC / CI, jeśli pacjentka nadal jest w trakcie leczenia hormonalnego raka piersi).

• Inny nowotwór rozpoznany w ciągu ostatnich 5 lat. Wyjątkiem od tej reguły mogą być następujące nowotwory złośliwe:

  1. nieczerniakowy rak skóry (jeśli jest odpowiednio leczony)
  2. rak szyjki macicy in situ (jeśli jest odpowiednio leczony)
  3. wcześniejszy lub synchroniczny rak endometrium (jeśli jest odpowiednio leczony), pod warunkiem spełnienia wszystkich następujących kryteriów: G1 lub G2, brak LVSI i FIGO (2010) tylko stadium IA
• Poważna choroba lub współistniejąca choroba nieonkologiczna, taka jak choroba neurologiczna, psychiatryczna lub choroba zakaźna, lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku i w ocenie badacza uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do badania
• Czynniki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu działań kontrolnych, np. czynne nadużywanie alkoholu lub narkotyków
• Wszelkie przeciwwskazania do terapii cyklofosfamidem, m.in. w wywiadzie ciężkie reakcje nadwrażliwości na wymienione substancje pomocnicze podczas leczenia cyklofosfamidem z innymi badanymi lekami
• Pacjenci nie powinni rozpoczynać leczenia próbnego w ciągu 6 tygodni od jakiegokolwiek większego zabiegu chirurgicznego
• Udział w innym badaniu klinicznym badającym lek w ciągu ostatnich czterech tygodni przed rozpoczęciem terapii lub jednocześnie z tym badaniem
• Chemioterapia, w tym immunoterapia lub leczenie przeciwciałami monoklonalnymi (VEGF) w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Leczenie hormonalne raka jajnika w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania (ciągła HTZ jest dopuszczalna)
• Każde wcześniejsze leczenie inhibitorem kinazy tyrozynowej, które ma głównie działanie przeciwangiogenne
• Radioterapia w ciągu 3 miesięcy nie jest dozwolona, ​​z wyjątkiem sytuacji, gdy została podana w celu kontroli objawów > 28 dni wcześniej. Wszystkie pacjentki otrzymujące jakąkolwiek radioterapię będą wymagały potwierdzenia nawrotu raka jajnika poza polem napromieniowania w badaniu obrazowym lub poprzez wzrost CA125
• Nadwrażliwość na nintedanib, orzeszki ziemne lub soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą nintedanibu