Lavdosis cyclophosphamid +/-- Nintedanib i avanceret ovariecancer (METRO-BIBF)

Inklusionskriterier:

• Kvindelige forsøgspersoner, ≥18 år, histologisk bevist tilbagevendende fremskredne epiteliale ovarie-, æggeleder- eller primære peritoneale carcinomer
• Har enten gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi/salpingektomi og/eller har været postmenopausal i 24 på hinanden følgende måneder (dvs. som ikke har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder uden en alternativ medicinsk årsag)
• Præstationsstatus 0-2
• Tilstrækkelig organfunktion
• Forventet levetid >6 uger
• Har modtaget 2 eller flere linjer med kemoterapi for ovariecancer, og patienten er platinresistent eller platinintolerant eller ikke egnet til yderligere standard intravenøs kemoterapi
• Ingen tidligere oral cyclophosphamid, nintedanib eller andre tyrosinkinasehæmmere såsom cediranib, men patienter kan have modtaget anti-VEGF-behandlinger såsom bevacizumab, da de vil blive stratificeret for dette
• Målbare læsioner i henhold til RECIST 1.1-kriterier eller serum CA125-niveauer til evaluering efter GCIG CA125-kriterier er velkomne, men ikke en forudsætning for inklusion, da respons kun vil blive vurderet for dem med evaluerbar sygdom
• Kunne give skriftligt informeret samtykke og fuldføre QoL

Eksklusionskriterier

• Carcinosarkom eller ondartet tumor af ikke-epitelisk oprindelse (f. kønscelletumor, kønsstreng-stromal tumor) i æggestokken, æggelederen eller bughinden
• Klinisk relevant ikke-helende sår, sår (tarmkanal, hud) eller knoglebrud
• Symptomer eller tegn på gastrointestinal obstruktion, der kræver parenteral ernæring eller hydrering eller andre gastrointestinale lidelser eller abnormiteter, der ville forstyrre lægemiddelabsorption eller manglende evne til at tage oral medicin
• Aktive hjernemetastaser (dvs. symptomer, der forværres, skiftende tilstand på < 4 uger) eller leptomeningeal sygdom. Forsøgsindgang er tilladt, hvis hjernemetastaserne er stabile (asymptomatisk eller tilstandsstabil i > 4 uger).
• Dexamethason til hjernemetastaser er tilladt, hvis det administreres som stabil dosis i > 4 uger før randomisering (hvis < 4 uger, er patienten ikke kvalificeret)
• Klinisk relevant terapirelateret toksicitet fra tidligere kemoterapi og strålebehandling
• Anamnese med større tromboembolisk hændelse inden for de sidste 6 måneder, såsom lungeemboli eller proksimal dyb venetrombose, medmindre ved stabil terapeutisk antikoagulering (>3 måneder ved warfarin, skal PT/INR overvåges regelmæssigt i henhold til tabel 8.1 i protokollen)
• Kendt arvelig eller erhvervet blødningsforstyrrelse
• Signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension, klinisk relevant hjertearytmi, ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, kongestiv hjertesvigt > NYHA II, alvorlig perifer vaskulær sygdom, signifikant relevant perikardiel effusion
• Anamnese med en cerebral vaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald eller subaraknoidal blødning inden for de seneste 6 måneder
• Radiografisk tegn på kaviterende eller nekrotiske tumorer med invasion af tilstødende større blodkar

• Laboratorieværdier, der indikerer en øget risiko for uønskede hændelser:

  1. beregnet GFR < 45 ml/min. Websteder kan bruge enhver beregningsmetode i henhold til lokal praksis.
  2. absolut neutrofiltal (ANC) < 1,5x109/L
  3. blodplader < 100 x109/L
  4. hæmoglobin < 90 g/L
  5. proteinuri CTCAE 2 eller højere
  6. total bilirubin > x 2 ULN
  7. ALT og/eller AST > 1,5 x ULN
  8. medmindre levermetastaser er til stede, når ALAT eller ASAT > 2,5 ULN
  9. International normaliseret ratio (INR) > 2 eller aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) >1,5 x ULN i fravær af terapeutisk antikoagulering. INR > 4 eller APTT > 2,5 x ULN ved tilstedeværelse af terapeutisk antikoagulering
• Alvorlige infektioner, især hvis de kræver systemisk antibiotika (antimikrobiel, svampedræbende eller antiviral behandling), herunder hepatitis B- og/eller C-infektion, HIV-infektion
• Dårligt kontrolleret diabetes mellitus eller patient på hypoglykæmi af sulfonylurinstof-typen (f. gliclazid) som hoveddiabetisk kontrol (som kontraindiceret med cyclophosphamid)
• Tidligere brystkræftpatienter er kun tilladt, hvis diagnosen og eventuel kemoterapibehandling herfor var > 5 år tidligere, og der ikke er tegn på metastatisk brystkræft ved start af forsøget (kontakt venligst UCL CTC/CI, hvis patienten stadig er i hormonbehandling for brystkræft).

• Anden malignitet diagnosticeret inden for de seneste 5 år. Med undtagelse af denne regel kan følgende maligniteter inkluderes:

  1. ikke-melanom hudkræft (hvis tilstrækkeligt behandlet)
  2. cervikal carcinom in situ (hvis tilstrækkeligt behandlet)
  3. tidligere eller synkron endometriecancer (hvis tilstrækkeligt behandlet), forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt: G1 eller G2, ingen LVSI og kun FIGO (2010) stadium IA
• Alvorlig sygdom eller samtidig ikke-onkologisk sygdom såsom neurologisk, psykiatrisk eller infektionssygdom eller en laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler og efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i undersøgelsen
• Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske faktorer, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen, f.eks. aktivt alkohol- eller stofmisbrug
• Eventuelle kontraindikationer for behandling med cyclophosphamid, f.eks. en historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for anførte hjælpestoffer til behandling med cyclophosphamid med andre forsøgslægemidler
• Patienter bør ikke påbegynde forsøgsbehandling inden for 6 uger efter et større kirurgisk indgreb
• Deltagelse i et andet klinisk forsøg med afprøvning af et lægemiddel inden for de sidste fire uger før behandlingsstart eller samtidig med dette forsøg
• Kemoterapi, inklusive immunterapi eller monoklonal antistofbehandling (VEGF) inden for 4 uger efter start af undersøgelsesbehandling
• Hormonbehandling for kræft i æggestokkene inden for 2 uger efter start af undersøgelsesbehandling (igangværende HRT er tilladt)
• Enhver tidligere behandling med tyrosinkinasehæmmere, der overvejende har anti-angiogen virkning
• Strålebehandling inden for 3 måneder er ikke tilladt, undtagen når det er givet til symptomkontrol >28 dage tidligere. Alle patienter, der modtager strålebehandling, vil kræve tegn på tilbagevendende kræft i æggestokkene uden for det bestrålede felt enten på billeddannelse eller via stigende CA125
• Overfølsomhed over for nintedanib, jordnødder eller soja eller over for et eller flere af hjælpestofferne i nintedanib