Dosis bajas de ciclofosfamida +/-- nintedanib en cáncer de ovario avanzado (METRO-BIBF)

Criterios de inclusión:

• Mujeres, ≥ 18 años, carcinoma epitelial avanzado recurrente de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario comprobado histológicamente
• Se han sometido a una histerectomía u ooforectomía/salpingectomía bilateral y/o han sido posmenopáusicas durante 24 meses consecutivos (es decir, que no han tenido menstruación en ningún momento en los 24 meses consecutivos anteriores sin una causa médica alternativa)
• Estado de rendimiento 0-2
• Función adecuada del órgano
• Esperanza de vida >6 semanas
• Ha recibido 2 o más líneas de quimioterapia para el cáncer de ovario y el paciente es resistente o intolerante al platino o no es adecuado para ninguna otra quimioterapia intravenosa estándar
• Sin ciclofosfamida oral previa, nintedanib u otros inhibidores de la tirosina quinasa como cediranib, pero los pacientes pueden haber recibido terapias anti-VEGF como bevacizumab, ya que serán estratificados para esto.
• Las lesiones medibles de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 o los niveles séricos de CA125 para la evaluación mediante los criterios GCIG CA125 son bienvenidos, pero no son un requisito previo para la inclusión, ya que la respuesta solo se evaluará para aquellos con enfermedad evaluable.
• Capaz de dar su consentimiento informado por escrito y de completar la calidad de vida

Criterio de exclusión

• Carcinosarcoma o tumor maligno de origen no epitelial (p. tumor de células germinales, tumor del estroma de los cordones sexuales) del ovario, las trompas de Falopio o el peritoneo
• Herida, úlcera (tracto intestinal, piel) o fractura ósea clínicamente relevante que no cicatriza
• Síntomas o signos de obstrucción gastrointestinal que requieren nutrición o hidratación parenteral o cualquier otro trastorno o anomalía gastrointestinal que podría interferir con la absorción del fármaco o la incapacidad para tomar medicación oral.
• Metástasis cerebrales activas (es decir, deterioro de los síntomas, condición cambiante en < 4 semanas) o enfermedad leptomeníngea. Se permite el ingreso al ensayo si las metástasis cerebrales son estables (asintomáticas o condición estable durante > 4 semanas).
• Se permite la dexametasona para metástasis cerebrales si se administra como dosis estable durante > 4 semanas antes de la aleatorización (si < 4 semanas, el paciente no es elegible)
• Toxicidad clínicamente relevante relacionada con la terapia de quimioterapia y radioterapia previas
• Historial de evento tromboembólico importante en los últimos 6 meses, como embolia pulmonar o trombosis venosa profunda proximal, a menos que esté en tratamiento anticoagulante estable (>3 meses si está en tratamiento con warfarina, el PT/INR debe controlarse regularmente según la tabla 8.1 en el protocolo)
• Trastorno hemorrágico hereditario o adquirido conocido
• Enfermedades cardiovasculares significativas, incluida hipertensión no controlada, arritmia cardíaca clínicamente relevante, angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses, insuficiencia cardíaca congestiva > NYHA II, enfermedad vascular periférica grave, derrame pericárdico significativamente relevante
• Antecedentes de accidente vascular cerebral, ataque isquémico transitorio o hemorragia subaracnoidea en los últimos 6 meses
• Evidencia radiográfica de tumores cavitados o necróticos con invasión de los principales vasos sanguíneos adyacentes

• Valores de laboratorio que indican un mayor riesgo de eventos adversos:

  1. FG calculado < 45 ml/min. Los sitios pueden usar cualquier método de cálculo de acuerdo con la práctica local.
  2. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5x109/L
  3. plaquetas < 100 x109/L
  4. hemoglobina < 90 g/L
  5. proteinuria CTCAE 2 o mayor
  6. bilirrubina total > x 2 LSN
  7. ALT y/o AST > 1,5 x LSN
  8. a menos que haya metástasis hepáticas cuando ALT o AST > 2,5 ULN
  9. Razón internacional normalizada (INR) > 2 o tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) > 1,5 x ULN en ausencia de anticoagulación terapéutica. INR > 4 o APTT > 2,5 x LSN en presencia de anticoagulación terapéutica
• Infecciones graves, en particular si requieren antibióticos sistémicos (terapia antimicrobiana, antifúngica o antiviral), incluida la infección por hepatitis B y/o C, infección por VIH
• Diabetes mellitus mal controlada o paciente con hipoglucemiantes de tipo sulfonilurea (p. gliclazida) como principal control diabético (contraindicado con ciclofosfamida)
• Se permiten pacientes con cáncer de mama previo solo si el diagnóstico y cualquier tratamiento de quimioterapia para esto fue > 5 años antes y no hay evidencia de cáncer de mama metastásico al ingresar al ensayo (comuníquese con UCL CTC / CI si el paciente todavía está en tratamiento hormonal para el cáncer de mama).

• Otras neoplasias malignas diagnosticadas en los últimos 5 años. Como excepción a esta regla, se pueden incluir las siguientes neoplasias malignas:

  1. cáncer de piel no melanoma (si se trata adecuadamente)
  2. carcinoma de cuello uterino in situ (si se trata adecuadamente)
  3. cáncer de endometrio previo o sincrónico (si se trata adecuadamente), siempre que se cumplan todos los criterios siguientes: G1 o G2, sin LVSI y FIGO (2010) estadio IA solamente
• Enfermedad grave o enfermedad no oncológica concomitante, como una enfermedad neurológica, psiquiátrica o infecciosa, o una anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en el estudio.
• Factores psicológicos, familiares, sociológicos o geográficos que podrían dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento, p. abuso activo de alcohol o drogas
• Cualquier contraindicación para el tratamiento con ciclofosfamida, p. antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a los excipientes enumerados para el tratamiento con ciclofosfamida con otros fármacos en investigación
• Los pacientes no deben comenzar el tratamiento de prueba dentro de las 6 semanas posteriores a cualquier procedimiento quirúrgico importante.
• Participación en otro ensayo clínico que prueba un fármaco en las últimas cuatro semanas antes del inicio de la terapia o de forma concomitante con este ensayo
• Quimioterapia, incluida la inmunoterapia o el tratamiento con anticuerpos monoclonales (VEGF) dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento hormonal para el cáncer de ovario dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio (se permite la TRH continua)
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de la tirosina cinasa que tenga una acción predominantemente antiangiogénica
• No se permite la radioterapia dentro de los 3 meses, excepto cuando se administró para el control de los síntomas > 28 días antes. Todas las pacientes que reciban cualquier tipo de radioterapia requerirán evidencia de cáncer de ovario recurrente fuera del campo irradiado, ya sea en imágenes o mediante aumento de CA125.
• Hipersensibilidad a nintedanib, cacahuete o soja, o a alguno de los excipientes de nintedanib