Nízká dávka cyklofosfamidu +/-- Nintedanib u pokročilého karcinomu vaječníků (METRO-BIBF)

Kritéria pro zařazení:

• Ženy, ≥ 18 let, histologicky prokázané recidivující pokročilé epiteliální karcinomy vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální karcinomy
• buď podstoupily hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii/salpingektomii a/nebo byly postmenopauzální po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. které neměly menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících bez alternativní lékařské příčiny)
• Stav výkonu 0-2
• Přiměřená funkce orgánů
• Předpokládaná délka života > 6 týdnů
• Podstoupila 2 nebo více linií chemoterapie pro rakovinu vaječníků a pacientka je rezistentní na platinu nebo netoleruje platinu nebo není vhodná pro žádnou další standardní intravenózní chemoterapii
• Žádný předchozí perorální cyklofosfamid, nintedanib nebo jiné inhibitory tyrozinkinázy, jako je cediranib, ale pacienti mohli dostávat anti-VEGF terapie, jako je bevacizumab, protože budou pro tento účel rozděleni
• Měřitelné léze podle kritérií RECIST 1.1 nebo sérové ​​hladiny CA125 pro hodnocení podle kritérií GCIG CA125 jsou vítány, ale nejsou podmínkou pro zařazení, protože odpověď bude hodnocena pouze u pacientů s hodnotitelným onemocněním
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas a dokončit QoL

Kritéria vyloučení

• Karcinosarkom nebo maligní nádor neepiteliálního původu (např. nádor ze zárodečných buněk, pohlavní pupečník-stromální nádor) vaječníku, vejcovodu nebo pobřišnice
• Klinicky relevantní nehojící se rána, vřed (střevní trakt, kůže) nebo zlomenina kosti
• Symptomy nebo známky gastrointestinální obstrukce vyžadující parenterální výživu nebo hydrataci nebo jakékoli jiné poruchy nebo abnormality GI, které by interferovaly s vstřebáváním léku nebo neschopností užívat perorální léky
• Aktivní mozkové metastázy (tj. zhoršující se příznaky, měnící se stav za < 4 týdny) nebo leptomeningeální onemocnění. Vstup do studie je povolen, pokud jsou mozkové metastázy stabilní (asymptomatické nebo stabilní po dobu > 4 týdnů).
• Dexamethason pro mozkové metastázy je povolen, pokud je podáván ve stabilní dávce po dobu > 4 týdnů před randomizací (pokud < 4 týdny, pak pacient není způsobilý)
• Klinicky relevantní toxicita související s léčbou z předchozí chemoterapie a radioterapie
• Závažná tromboembolická příhoda v anamnéze během posledních 6 měsíců, jako je plicní embolie nebo proximální hluboká žilní trombóza, pokud není na stabilní terapeutické antikoagulaci (> 3 měsíce na warfarinu, je třeba pravidelně monitorovat PT/INR podle tabulky 8.1 v protokolu)
• Známá dědičná nebo získaná porucha krvácení
• Významná kardiovaskulární onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze, klinicky relevantní srdeční arytmie, nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, městnavé srdeční selhání > NYHA II, závažné onemocnění periferních cév, významně relevantní perikardiální výpotek
• Anamnéza cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky nebo subarachnoidálního krvácení během posledních 6 měsíců
• Radiografický důkaz kavitujících nebo nekrotických nádorů s invazí do přilehlých velkých krevních cév

• Laboratorní hodnoty ukazující na zvýšené riziko nežádoucích účinků:

  1. vypočtená GFR < 45 ml/min. Místa mohou používat jakoukoli metodu výpočtu podle místní praxe.
  2. absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5x109/l
  3. krevní destičky < 100 x 109/l
  4. hemoglobin < 90 g/l
  5. proteinurie CTCAE 2 nebo vyšší
  6. celkový bilirubin > x 2 ULN
  7. ALT a/nebo AST > 1,5 x ULN
  8. pokud nejsou jaterní metastázy přítomny, když ALT nebo AST > 2,5 ULN
  9. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 2 nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) > 1,5 x ULN při absenci terapeutické antikoagulace. INR > 4 nebo APTT > 2,5 x ULN za přítomnosti terapeutické antikoagulace
• Závažné infekce, zejména vyžadují-li systémová antibiotika (antimikrobiální, antifungální nebo antivirová léčba), včetně infekce hepatitidy B a/nebo C, infekce HIV
• Špatně kompenzovaný diabetes mellitus nebo pacient na hypoglykémiích typu sulfonylurey (např. gliklazid) jako hlavní diabetická kontrola (jako kontraindikováno s cyklofosfamidem)
• Předchozí pacientky s rakovinou prsu jsou povoleny pouze v případě, že diagnóza a jakákoliv chemoterapeutická léčba byla před > 5 lety a při vstupu do studie neexistuje žádný důkaz metastatického karcinomu prsu (prosím, kontaktujte UCL CTC / CI, pokud je pacientka stále na hormonální léčbě rakoviny prsu).

• Jiná malignita diagnostikovaná během posledních 5 let. S výjimkou tohoto pravidla mohou být zahrnuty následující malignity:

  1. nemelanomová rakovina kůže (pokud je adekvátně léčena)
  2. cervikální karcinom in situ (pokud je adekvátně léčen)
  3. předchozí nebo synchronní karcinom endometria (pokud je adekvátně léčen), za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria: G1 nebo G2, žádné LVSI a FIGO (2010) pouze stadium IA
• Závažné onemocnění nebo doprovodné neonkologické onemocnění, jako je neurologické, psychiatrické nebo infekční onemocnění, nebo laboratorní abnormalita, která může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii a podle úsudku zkoušejícího by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do studie
• Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické faktory potenciálně bránící dodržování protokolu studie a harmonogramu sledování, např. aktivní zneužívání alkoholu nebo drog
• Jakékoli kontraindikace léčby cyklofosfamidem, např. anamnéza závažných hypersenzitivních reakcí na uvedené pomocné látky pro léčbu cyklofosfamidem s jinými hodnocenými léky
• Pacienti by neměli zahájit zkušební léčbu během 6 týdnů od jakéhokoli většího chirurgického zákroku
• Účast v jiné klinické studii testující lék během posledních čtyř týdnů před zahájením léčby nebo současně s touto studií
• Chemoterapie, včetně imunoterapie nebo léčby monoklonálními protilátkami (VEGF) do 4 týdnů od zahájení studijní léčby
• Hormonální léčba rakoviny vaječníků do 2 týdnů od zahájení studijní léčby (je povolena pokračující HRT)
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem tyrosinkinázy, která má převážně antiangiogenní účinek
• Radioterapie do 3 měsíců není povolena s výjimkou případů, kdy byla dříve podána pro kontrolu symptomů > 28 dní. Všechny pacientky, které dostávají jakoukoli radioterapii, budou vyžadovat důkaz o rekurentním karcinomu vaječníků mimo ozařované pole buď na zobrazování nebo prostřednictvím stoupajícího CA125
• Hypersenzitivita na nintedanib, arašídy nebo sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku nintedanibu