Lavdose cyklofosfamid +/-- Nintedanib ved avansert eggstokkreft (METRO-BIBF)

Inklusjonskriterier:

• Kvinnelige forsøkspersoner, ≥18 år, histologisk bevist tilbakevendende avanserte epiteliale ovarie-, eggleder- eller primære peritoneale karsinomer
• Har enten gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi/salpingektomi og/eller har vært postmenopausal i 24 påfølgende måneder (dvs. som ikke har hatt mens på noe tidspunkt i løpet av de foregående 24 påfølgende månedene uten en alternativ medisinsk årsak)
• Ytelsesstatus 0-2
• Tilstrekkelig organfunksjon
• Forventet levealder >6 uker
• Har mottatt 2 eller flere linjer med kjemoterapi for eggstokkreft og pasienten er platinaresistent eller platinaintolerant eller ikke egnet for ytterligere standard intravenøs kjemoterapi
• Ingen tidligere oral cyklofosfamid, nintedanib eller andre tyrosinkinasehemmere som cediranib, men pasienter kan ha mottatt anti-VEGF-behandlinger som bevacizumab da de vil bli stratifisert for dette
• Målbare lesjoner i henhold til RECIST 1.1-kriterier eller serum CA125-nivåer for evaluering etter GCIG CA125-kriterier er velkommen, men ikke en forutsetning for inkludering, da responsen kun vil bli vurdert for de med evaluerbar sykdom
• Kunne gi skriftlig informert samtykke og fullføre QoL

Eksklusjonskriterier

• Karsinosarkom eller ondartet svulst av ikke-epitelial opprinnelse (f. kjønnscelletumor, kjønnsstreng-stromal svulst) i eggstokken, egglederen eller bukhinnen
• Klinisk relevant ikke-helende sår, sår (tarmkanal, hud) eller benbrudd
• Symptomer eller tegn på gastrointestinal obstruksjon som krever parenteral ernæring eller hydrering eller andre GI-forstyrrelser eller abnormiteter som kan forstyrre legemiddelabsorpsjon eller manglende evne til å ta orale medisiner
• Aktive hjernemetastaser (dvs. symptomer som forverres, endret tilstand på < 4 uker) eller leptomeningeal sykdom. Prøveinngang er tillatt dersom hjernemetastasene er stabile (asymptomatisk eller tilstanden stabil i > 4 uker).
• Deksametason for hjernemetastaser er tillatt hvis det administreres som stabil dose i > 4 uker før randomisering (hvis < 4 uker er ikke pasienten kvalifisert)
• Klinisk relevant terapirelatert toksisitet fra tidligere kjemoterapi og strålebehandling
• Anamnese med større tromboembolisk hendelse i løpet av de siste 6 månedene, som lungeemboli eller proksimal dyp venetrombose, med mindre ved stabil terapeutisk antikoagulasjon (>3 måneder ved warfarin, PT/INR må overvåkes regelmessig i henhold til tabell 8.1 i protokollen)
• Kjent arvelig eller ervervet blødningsforstyrrelse
• Signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon, klinisk relevant hjertearytmi, ustabil angina eller hjerteinfarkt innen de siste 6 månedene, kongestiv hjertesvikt > NYHA II, alvorlig perifer vaskulær sykdom, signifikant relevant perikardiell effusjon
• Anamnese med en cerebral vaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep eller subaraknoidal blødning i løpet av de siste 6 månedene
• Radiografisk bevis på kaviterende eller nekrotiske svulster med invasjon av tilstøtende store blodårer

• Laboratorieverdier som indikerer økt risiko for uønskede hendelser:

  1. beregnet GFR < 45 ml/min. Nettsteder kan bruke hvilken som helst beregningsmetode i henhold til lokal praksis.
  2. absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1,5x109/L
  3. blodplater < 100 x109/L
  4. hemoglobin < 90 g/L
  5. proteinuri CTCAE 2 eller høyere
  6. total bilirubin > x 2 ULN
  7. ALT og/eller AST > 1,5 x ULN
  8. med mindre levermetastaser er tilstede når ALAT eller ASAT > 2,5 ULN
  9. International normalized ratio (INR) > 2 eller aktivert partiell tromboplastintid (APTT) >1,5 x ULN i fravær av terapeutisk antikoagulasjon. INR > 4 eller APTT > 2,5 x ULN i nærvær av terapeutisk antikoagulasjon
• Alvorlige infeksjoner, spesielt hvis de krever systemisk antibiotika (antimikrobiell, soppdrepende eller antiviral behandling), inkludert hepatitt B og/eller C-infeksjon, HIV-infeksjon
• Dårlig kontrollert diabetes mellitus eller pasient på hypoglykemiske midler av sulfonylurea-typen (f. gliclazid) som hoveddiabetikerkontroll (som kontraindisert med cyklofosfamid)
• Tidligere brystkreftpasienter er kun tillatt hvis diagnosen og eventuell cellegiftbehandling for dette var > 5 år tidligere og det ikke er bevis for metastatisk brystkreft ved start av forsøket (kontakt UCL CTC/CI dersom pasienten fortsatt er på hormonbehandling for brystkreft).

• Annen malignitet diagnostisert i løpet av de siste 5 årene. Med unntak av denne regelen kan følgende maligniteter inkluderes:

  1. ikke-melanom hudkreft (hvis tilstrekkelig behandlet)
  2. cervical carcinoma in situ (hvis tilstrekkelig behandlet)
  3. tidligere eller synkron endometriecancer (hvis tilstrekkelig behandlet), forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt: G1 eller G2, ingen LVSI og FIGO (2010) kun stadium IA
• Alvorlig sykdom eller samtidig ikke-onkologisk sykdom som nevrologisk, psykiatrisk eller infeksjonssykdom eller en laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter og etter utforskerens vurdering vil gjøre pasienten uegnet for å delta i studien
• Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske faktorer som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen, f.eks. aktivt alkohol- eller narkotikamisbruk
• Eventuelle kontraindikasjoner for behandling med cyklofosfamid, f.eks. en historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor listede hjelpestoffer for cyklofosfamidbehandling med andre undersøkelsesmedisiner
• Pasienter bør ikke starte prøvebehandling innen 6 uker etter noen større kirurgisk prosedyre
• Deltakelse i en annen klinisk utprøving som tester et legemiddel i løpet av de siste fire ukene før behandlingsstart eller samtidig med denne studien
• Kjemoterapi, inkludert immunterapi eller monoklonal antistoffbehandling (VEGF) innen 4 uker etter start av studiebehandling
• Hormonbehandling for eggstokkreft innen 2 uker etter start av studiebehandlingen (pågående HRT er tillatt)
• Enhver tidligere behandling med tyrosinkinasehemmere som hovedsakelig har anti-angiogene virkning
• Strålebehandling innen 3 måneder ikke tillatt bortsett fra når det er gitt for symptomkontroll >28d tidligere. Alle pasienter som mottar strålebehandling vil kreve bevis på tilbakevendende eggstokkreft utenfor det bestrålte feltet enten på bildediagnostikk eller via stigende CA125
• Overfølsomhet overfor nintedanib, peanøtter eller soya, eller overfor noen av hjelpestoffene i nintedanib