Низкие дозы циклофосфамида +/-- нинтеданиба при распространенном раке яичников (METRO-BIBF)

Критерии включения:

• Субъекты женского пола, ≥18 лет, гистологически доказанный рецидивирующий распространенный эпителиальный рак яичников, фаллопиевых труб или первичный рак брюшины
• Либо перенесшие гистерэктомию, либо двустороннюю овариэктомию/сальпингэктомию, и/или находящиеся в постменопаузе в течение 24 месяцев подряд (т.е. у которых не было менструаций в любое время в предыдущие 24 месяца подряд без альтернативной медицинской причины)
• Статус производительности 0-2
• Адекватная функция органов
• Ожидаемая продолжительность жизни > 6 недель
• Получил 2 или более линий химиотерапии по поводу рака яичников, и у пациентки резистентность к платине или непереносимость платины, или она не подходит для какой-либо дальнейшей стандартной внутривенной химиотерапии.
• Ранее не применялся пероральный циклофосфамид, нинтеданиб или другие ингибиторы тирозинкиназы, такие как цедираниб, но пациенты могли получать терапию против VEGF, такую ​​как бевацизумаб, поскольку они будут стратифицированы для этого
• Поддающиеся измерению поражения в соответствии с критериями RECIST 1.1 или уровни CA125 в сыворотке для оценки по критериям GCIG CA125 приветствуются, но не являются обязательным условием для включения, поскольку ответ будет оцениваться только для пациентов с поддающимся оценке заболеванием.
• Способен дать письменное информированное согласие и завершить QoL

Критерий исключения

• Карциносаркома или злокачественная опухоль неэпителиального происхождения (например, герминогенная опухоль, стромальная опухоль полового тяжа) яичника, маточной трубы или брюшины
• Клинически значимая незаживающая рана, язва (кишечного тракта, кожи) или перелом кости
• Симптомы или признаки желудочно-кишечной непроходимости, требующие парентерального питания или гидратации, или любые другие желудочно-кишечные расстройства или аномалии, которые могут препятствовать всасыванию лекарств, или неспособность принимать лекарства перорально.
• Активные метастазы в головной мозг (т. ухудшение симптомов, изменение состояния менее чем за 4 недели) или лептоменингеальное заболевание. Включение в исследование разрешено, если метастазы в головной мозг стабильны (бессимптомны или состояние стабильно в течение > 4 недель).
• Дексаметазон при метастазах в головной мозг разрешен, если его вводят в стабильной дозе в течение > 4 недель до рандомизации (если < 4 недель, то пациент не подходит)
• Клинически значимая токсичность, связанная с терапией, от предшествующей химиотерапии и лучевой терапии
• История серьезных тромбоэмболических событий в течение последних 6 месяцев, таких как легочная эмболия или проксимальный тромбоз глубоких вен, за исключением стабильной терапевтической антикоагулянтной терапии (> 3 месяцев, если принимается варфарин, необходимо регулярно контролировать ПВ / МНО в соответствии с таблицей 8.1 в протоколе)
• Известное наследственное или приобретенное нарушение свертываемости крови
• Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, включая неконтролируемую гипертензию, клинически значимую сердечную аритмию, нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, застойную сердечную недостаточность > NYHA II, тяжелое заболевание периферических сосудов, значимо значимый перикардиальный выпот
• История нарушения мозгового кровообращения, транзиторной ишемической атаки или субарахноидального кровоизлияния в течение последних 6 месяцев
• Рентгенологические признаки кавитационных или некротических опухолей с инвазией в соседние крупные кровеносные сосуды

• Лабораторные показатели, указывающие на повышенный риск нежелательных явлений:

  1. расчетная СКФ < 45 мл/мин. Сайты могут использовать любой метод расчета в соответствии с местной практикой.
  2. абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 1,5x109/л
  3. тромбоциты < 100 x 109/л
  4. гемоглобин < 90 г/л
  5. протеинурия CTCAE 2 или выше
  6. общий билирубин > x 2 ВГН
  7. АЛТ и/или АСТ > 1,5 х ВГН
  8. кроме случаев наличия метастазов в печени, когда АЛТ или АСТ > 2,5 ВГН
  9. Международное нормализованное отношение (МНО) > 2 или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) > 1,5 x ВГН при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии. МНО > 4 или АЧТВ > 2,5 x ВГН на фоне терапевтической антикоагулянтной терапии.
• Серьезные инфекции, особенно если требуется системная антибиотикотерапия (противомикробная, противогрибковая или противовирусная терапия), включая инфекцию гепатита В и/или С, ВИЧ-инфекцию
• Плохо контролируемый сахарный диабет или пациент, принимающий гипогликемические препараты сульфонилмочевины (например, гликлазид) в качестве основного контроля диабета (поскольку циклофосфамид противопоказан)
• Пациенты с предыдущим раком молочной железы допускаются только в том случае, если диагноз и какое-либо химиотерапевтическое лечение для этого было > 5 лет назад и нет признаков метастатического рака молочной железы на момент включения в исследование (пожалуйста, свяжитесь с UCL CTC / CI, если пациент все еще находится на гормональном лечении рака молочной железы).

• Другие злокачественные новообразования, диагностированные в течение последних 5 лет. В исключение из этого правила могут быть включены следующие злокачественные новообразования:

  1. немеланомный рак кожи (при адекватном лечении)
  2. карцинома шейки матки in situ (при адекватном лечении)
  3. предшествующий или синхронный рак эндометрия (при адекватном лечении) при условии соблюдения всех следующих критериев: G1 или G2, отсутствие LVSI и только стадия IA по FIGO (2010)
• Серьезное заболевание или сопутствующее неонкологическое заболевание, такое как неврологическое, психиатрическое или инфекционное заболевание, или лабораторная аномалия, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для включения в исследование.
• Психологические, семейные, социологические или географические факторы, потенциально препятствующие соблюдению протокола исследования и графика последующего наблюдения, например. активное злоупотребление алкоголем или наркотиками
• Любые противопоказания для терапии циклофосфамидом, например. наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности на перечисленные вспомогательные вещества для лечения циклофосфамидом с другими исследуемыми препаратами.
• Пациенты не должны начинать пробное лечение в течение 6 недель после любого крупного хирургического вмешательства.
• Участие в другом клиническом испытании лекарственного препарата в течение последних четырех недель до начала терапии или одновременно с этим испытанием
• Химиотерапия, включая иммунотерапию или лечение моноклональными антителами (VEGF) в течение 4 недель после начала исследуемого лечения
• Гормональное лечение рака яичников в течение 2 недель после начала исследуемого лечения (допустима постоянная ЗГТ)
• Любое предыдущее лечение ингибиторами тирозинкиназы, оказывающее преимущественно антиангиогенное действие.
• Лучевая терапия в течение 3 месяцев не допускается, за исключением случаев, когда она проводилась для контроля симптомов более 28 дней назад. Всем пациентам, получающим какую-либо лучевую терапию, потребуются доказательства рецидива рака яичников за пределами поля облучения либо при визуализации, либо по повышению СА125.
• Повышенная чувствительность к нинтеданибу, арахису или сое, или к любому из вспомогательных веществ нинтеданиба.