Lage dosis cyclofosfamide +/-- Nintedanib bij gevorderde eierstokkanker (METRO-BIBF)

Inclusiecriteria:

• Vrouwelijke proefpersonen, ≥18 jaar, histologisch bewezen recidiverende geavanceerde epitheliale ovarium-, eileider- of primaire peritoneale carcinomen
• Een hysterectomie of bilaterale ovariëctomie/salpingectomie hebben ondergaan en/of gedurende 24 opeenvolgende maanden postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. die in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden op geen enkel moment menstrueerden zonder alternatieve medische oorzaak)
• Prestatiestatus 0-2
• Voldoende orgaanfunctie
• Levensverwachting >6 weken
• Heeft 2 of meer lijnen chemotherapie gekregen voor eierstokkanker en de patiënt is platina-resistent of platina-intolerant of niet geschikt voor verdere standaard intraveneuze chemotherapie
• Geen eerdere orale cyclofosfamide, nintedanib of andere tyrosinekinaseremmers zoals cediranib, maar patiënten kunnen anti-VEGF-therapieën hebben gekregen, zoals bevacizumab, aangezien ze hiervoor gestratificeerd zullen zijn
• Meetbare laesies volgens de RECIST 1.1-criteria of serum CA125-spiegels voor evaluatie door GCIG CA125-criteria zijn welkom, maar geen vereiste voor opname, aangezien de respons alleen wordt beoordeeld voor mensen met een evalueerbare ziekte
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en QoL te voltooien

Uitsluitingscriteria

• Carcinosarcoom of kwaadaardige tumor van niet-epitheliale oorsprong (bijv. kiemceltumor, geslachtskoord-stromale tumor) van de eierstok, eileider of peritoneum
• Klinisch relevante niet-genezende wond, zweer (darmkanaal, huid) of botbreuk
• Symptomen of tekenen van gastro-intestinale obstructie waarvoor parenterale voeding of hydratatie nodig is of andere gastro-intestinale stoornissen of afwijkingen die de absorptie van geneesmiddelen zouden verstoren of het onvermogen om orale medicatie in te nemen
• Actieve hersenmetastasen (d.w.z. symptomen verslechteren, veranderende toestand in < 4 weken) of leptomeningeale ziekte. Proefopname is toegestaan ​​als de hersenmetastasen stabiel zijn (asymptomatisch of conditiestabiel > 4 weken).
• Dexamethason voor hersenmetastasen is toegestaan ​​indien toegediend als stabiele dosis gedurende > 4 weken voor randomisatie (indien < 4 weken dan komt de patiënt niet in aanmerking)
• Klinisch relevante therapiegerelateerde toxiciteit van eerdere chemotherapie en radiotherapie
• Voorgeschiedenis van ernstige trombo-embolische voorvallen in de afgelopen 6 maanden, zoals longembolie of proximale diepe veneuze trombose, tenzij bij stabiele therapeutische antistolling (> 3 maanden bij gebruik van warfarine, PT/INR moet regelmatig worden gecontroleerd volgens tabel 8.1 in het protocol)
• Bekende erfelijke of verworven bloedingsaandoening
• Significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante hartritmestoornissen, instabiele angina pectoris of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, congestief hartfalen > NYHA II, ernstige perifere vasculaire ziekte, significant relevante pericardiale effusie
• Geschiedenis van een cerebraal vasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval of subarachnoïdale bloeding in de afgelopen 6 maanden
• Radiografisch bewijs van caviterende of necrotische tumoren met invasie van aangrenzende grote bloedvaten

• Laboratoriumwaarden die wijzen op een verhoogd risico op bijwerkingen:

  1. berekende GFR < 45 ml/min. Locaties kunnen elke berekeningsmethode gebruiken volgens de lokale praktijk.
  2. absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,5x109/L
  3. bloedplaatjes < 100 x109/L
  4. hemoglobine < 90 g/L
  5. proteïnurie CTCAE 2 of hoger
  6. totaal bilirubine > x 2 ULN
  7. ALAT en/of ASAT > 1,5 x ULN
  8. tenzij levermetastasen aanwezig zijn wanneer ALAT of ASAT > 2,5 ULN
  9. Internationale genormaliseerde ratio (INR) > 2 of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) > 1,5 x ULN bij afwezigheid van therapeutische antistolling. INR > 4 of APTT > 2,5 x ULN in aanwezigheid van therapeutische antistolling
• Ernstige infecties, in het bijzonder als systemische antibiotica nodig zijn (antimicrobiële, antischimmel- of antivirale therapie), waaronder hepatitis B- en/of C-infectie, HIV-infectie
• Slecht gereguleerde diabetes mellitus of patiënt die hypoglykemie van het sulfonylureumderivaat gebruikt (bijv. gliclazide) als belangrijkste diabetesregulatie (zoals gecontra-indiceerd met cyclofosfamide)
• Eerdere borstkankerpatiënten worden alleen toegelaten als de diagnose en eventuele chemotherapiebehandeling hiervoor > 5 jaar geleden was en er geen bewijs is van gemetastaseerde borstkanker bij deelname aan het onderzoek (neem contact op met UCL CTC/CI als patiënt nog steeds een hormoonbehandeling voor borstkanker ondergaat).

• Andere maligniteit gediagnosticeerd in de afgelopen 5 jaar. In uitzondering op deze regel kunnen de volgende maligniteiten worden opgenomen:

  1. niet-melanome huidkanker (indien adequaat behandeld)
  2. cervicaal carcinoom in situ (indien adequaat behandeld)
  3. eerdere of synchrone endometriumkanker (indien adequaat behandeld), op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan: G1 of G2, geen LVSI en alleen FIGO (2010) stadium IA
• Ernstige ziekte of bijkomende niet-oncologische ziekte zoals neurologische, psychiatrische of besmettelijke ziekte of een laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksmedicatie en naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan de studie
• Psychologische, familiale, sociologische of geografische factoren die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema kunnen belemmeren, b.v. actief alcohol- of drugsmisbruik
• Eventuele contra-indicaties voor therapie met cyclofosfamide, b.v. een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op vermelde hulpstoffen voor behandeling met cyclofosfamide met andere geneesmiddelen in onderzoek
• Patiënten mogen niet binnen 6 weken na een grote chirurgische ingreep met een proefbehandeling beginnen
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek waarin een geneesmiddel wordt getest in de afgelopen vier weken vóór aanvang van de therapie of gelijktijdig met dit onderzoek
• Chemotherapie, inclusief immunotherapie of behandeling met monoklonale antilichamen (VEGF) binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling
• Hormoonbehandeling voor eierstokkanker binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling (doorlopende HST is toegestaan)
• Elke eerdere behandeling met een tyrosinekinaseremmer die een overwegend anti-angiogene werking heeft
• Radiotherapie binnen 3 maanden niet toegestaan, behalve wanneer eerder gegeven voor symptoomcontrole >28d. Alle patiënten die radiotherapie krijgen, hebben bewijs nodig van recidiverende eierstokkanker buiten het bestraalde veld, hetzij op beeldvorming of via stijgende CA125
• Overgevoeligheid voor nintedanib, pinda's of soja, of voor één van de hulpstoffen van nintedanib