Étude pilote d'interventions pharmaceutiques et comportementales pour traiter les troubles anxieux

OBJECTIF SPÉCIFIQUE L'objectif de ce projet est de créer un test expérimental sous la forme d'un paradigme pavlovien optimal de conditionnement différentiel de la peur, dans lequel les forces relatives de diverses nouvelles interventions pharmacologiques et comportementales bloquant la reconsolidation peuvent être testées. Aussi impressionnantes que soient les études Kindt8 et Schiller10 pour la démonstration d'interventions pharmacologiques et comportementales de blocage de la reconsolidation de la peur chez l'homme normal, les résultats produits par ces interventions les rendent presque inutiles en tant que tests potentiels pour le blocage de la reconsolidation. Plus précisément, les deux interventions ont produit une abolition totale apparente de la mémoire de la peur, c'est-à-dire qu'elles contiennent toutes deux un effet plancher. Le but de ce travail est de développer un paradigme humain normal dans lequel le propranolol et l'extinction retardée produisent une réduction significative, mais seulement partielle, du CR, qui pourrait ensuite être améliorée par des interventions plus puissantes de blocage de la reconsolidation. Cette étude ne sera pas utilisée pour justifier un changement d'étiquette, de publicité ou d'indication du propanolol, et ne sera pas prescrite à une population de patients, à une voie d'administration ou à un dosage qui augmente considérablement le risque.

2.1. Éléments d'un nouveau design pour éliminer l'effet de plancher 2.1.1. Des États-Unis plus forts. Une façon de produire un CR plus résistant au blocus de reconsolidation, c'est-à-dire de réduire l'effet de plancher, serait d'utiliser un US plus fort. Cependant, comme dans nos études de conditionnement humain en cours, nous utilisons déjà un choc électrique sélectionné à l'avance par les sujets comme étant "très gênant mais pas douloureux", nous pensons qu'utiliser un niveau de choc supérieur à celui-ci serait éthiquement inadmissible, et donc nous ne poursuivrons pas cette possibilité.

2.1.2. Un CS plus "préparé". Il a été démontré depuis longtemps que certaines classes de CS, lorsqu'elles sont associées à des États-Unis, produisent un CR de peur plus fort, c'est-à-dire qu'elles sont plus « préparées » à entrer en association avec les États-Unis.13 La conception de Schiller10 n'a pas utilisé de CS préparé, mais l'étude de Kindt8 l'a fait, c'est-à-dire des images fixes d'araignées. Dans notre conception, nous améliorerons la préparation du CS en utilisant 12-sec.14 clips vidéo haute définition de trois tarentules rampantes différentes, chacune visiblement différente en apparence. Cependant, il est important de noter que le présent projet ne sera pas une étude de la peur ou de la phobie des araignées ; nous n'utiliserons que la vidéo haute définition pour améliorer la préparation au CS.

2.1.3. Sujets plus sensibles. Nous limiterons le recrutement aux candidats sujets qui se situent dans la moitié supérieure de la distribution des humains normaux sur le Spider Phobia Questionnaire-1515 (SPQ-15) et pour lesquels les CS sont susceptibles d'être particulièrement saillants. Cependant, afin d'éviter les conséquences cliniques indésirables potentielles de la participation, nous exclurons les sujets présentant des caractéristiques de phobie des araignées pouvant être diagnostiquées (ou la présence de tout autre trouble mental de l'Axe I).

2.1.4. Sélection de sujets avec des RC plus forts. Pour qu'un sujet qui a terminé la phase d'acquisition du jour 1 de l'expérience puisse passer aux phases restantes, nous exigerons qu'il montre des preuves solides de conditionnement, comme en témoignent les CR supérieurs à 0,25 µSiemens à au moins deux CS + s. L'étude de Schiller10 a utilisé un seuil de conditionnement différentiel de 0,10 µSiemens, mais sur la base de notre propre expérience, nous privilégions le seuil du score brut. L'étude de Kindt8 n'a pas employé un tel seuil.

2.1.5. Employant des sondes supplémentaires pour la présence du CR latent. Les études de Kindt8 et Schiller10 ont utilisé deux des quatre techniques disponibles pour révéler la présence de la CR latente : la guérison spontanée et la réintégration. Dans les présentes expériences, nous examinerons également le renouvellement et les économies. Celles-ci nécessiteront que les CS soient présentées dans différents contextes, ce qui sera réalisé de la manière suivante. Chacune des trois tarentules différentes apparaîtra dans trois arrière-plans ou contextes différents, résultant en une conception 3 x 3 et un total de neuf clips vidéo différents. L'utilisation de la vidéo haute définition sur un téléviseur grand écran aidera à réduire le problème du contexte avec un contexte. La séquence de présentation des neuf clips variera de manière pseudo-aléatoire d'un sujet à l'autre au sein d'un groupe, et sera identique d'un groupe à l'autre.

SÉLECTION DES SUJETS 3.1. Critères d'inclusion/exclusion 3.1.1. Critère d'intégration. 1) Âge 18-35 2) Moitié supérieure de la distribution humaine normale du Spider Phobia Questionnaire-15.

3.2. Critères d'exclusion 3.2.1. Critères d'exclusion avant de subir la première session expérimentale. 1) N'importe lequel des critères suivants pour diagnostiquer la phobie des araignées : a) peur marquée ou persistante des araignées qui est excessive ou déraisonnable ; b) anxiété intense ou panique lors de l'exposition à une araignée; c) évitement des araignées, anticipation anxieuse d'une exposition aux araignées ou détresse en présence d'araignées, qui interfèrent de manière significative avec la routine normale de la personne, son fonctionnement professionnel ou scolaire, ses activités sociales ou ses relations ; ou d) détresse marquée d'avoir peur des araignées; 2) Tout trouble mental actuel de l'Axe I sur l'entretien clinique structuré pour le DSM-IV (SCID) ; ou 3) la présence de drogues d'abus, par exemple, les opiacés, la marijuana, la cocaïne ou les amphétamines, tel que déterminé par des tests d'urine. De plus (4) les candidats non anglophones seront exclus car les versions validées de certains des instruments et questionnaires à administrer ne sont pas disponibles dans d'autres langues.

3.3. Méthodes de recrutement. Les candidats sujets en bonne santé seront sélectionnés à partir d'annonces dans les médias. La plupart des volontaires concernés devraient provenir du groupe de 250 000 étudiants de la région de Boston. Aucun employé ou étudiant supervisé par les enquêteurs ne sera inscrit à cette étude, pas plus que les étudiants de la Harvard Medical School. Les candidats qui expriment un intérêt à participer seront programmés pour faire une visite à notre laboratoire pour une évaluation afin de déterminer s'ils satisfont aux critères d'inclusion et d'exclusion.

PROCÉDURES D'ÉTUDE 5.1. Conception. Nous utiliserons le SCR comme mesure du CR. Nous avons choisi la SCR parce que nous avons 25 ans d'expérience avec cette mesure dépendante dans les études sur le conditionnement humain.20 Les intervalles entre les essais varieront entre 15 et 25 secondes. avec une moyenne de 20 sec. Deux interventions actives bloquant la reconsolidation seront employées : 1) la réactivation du propranolol comme dans Kindt,8 et 2) l'extinction retardée par la réactivation comme dans Schiller.10 Les sujets seront randomisés dans l'une des trois conditions suivantes : propranolol (40 mg ; dose unique ); placebo (dose unique); comportementale (pas de pilule). La pharmacie de recherche créera et gérera la liste de randomisation. L'étude sera en simple aveugle. Les phases expérimentales comprendront trois jours consécutifs et un quatrième jour un mois plus tard. Avant de commencer l'expérience, le sujet définira son propre niveau de stimulation électrique (choc). Il leur sera demandé de choisir un niveau très ennuyeux mais pas douloureux. L'expérimentateur commencera la stimulation à un niveau très bas, presque imperceptible et augmentera progressivement le niveau jusqu'à ce que le sujet dise "stop". Ce niveau sera ensuite utilisé tout au long des sessions expérimentales.

5.1.1 Jour 1 5.1.1.1 Entretien et Questionnaire. Les candidats à ce projet subiront une évaluation complète pour évaluer les antécédents psychiatriques et médicaux et un entretien clinique structuré pour confirmer l'absence de diagnostics psychiatriques (SCID). Les sujets rempliront également le SPQ-15.15 Les candidats éligibles procéderont à l'habituation et à l'acquisition.

5.1.1.2 Habituation et Acquisition. Les sujets visionneront une vidéo de trois pièces (contextes), de couleur et de contenu différents, présentée sur un téléviseur haute définition de 42 pouces. Les stimuli conditionnés (CS) seront trois vidéos différentes de tarentules, une présentée dans chaque salle. Deux des trois mygales serviront de deux CS+ et la troisième de CS-. Chaque présentation CS+ sera parfois suivie d'un choc (c'est-à-dire renforcé) ; le CS- ne sera jamais suivi de choc. Le jour 1 comprendra deux composantes séquentielles : a) 2 présentations non renforcées de chaque CS (accoutumance), suivies de b) 8 présentations de chaque CS, avec 5 de chaque CS+ présentations suivies d'un choc (c'est-à-dire 63 % de renforcement, acquisition). Toutes les présentations CS du jour 1 auront lieu dans le contexte A.

5.1.2. Le jour 2 (intervention) consistera soit en 1) du propranolol (40 mg par voie orale) ou un placebo (par voie orale) suivi de 90 min. plus tard par une seule présentation non renforcée d'un des deux CS+, désigné CS+ réactivé (CS+R) (d'après Kindt8) ; ou 2) une seule présentation non renforcée du CS+R sans prise de pilule, suivie de 10 min. plus tard par a) 10 autres présentations CS+R non renforcées ; b) 11 présentations non renforcées du CS+ restant, désigné CS+ sans intervention (CS+N) ; et c) 11 présentations CS (après Schiller10). Les sujets seront randomisés pour l'une de ces trois interventions (propranolol, placebo ou comportementale) après le jour 1. Toutes les présentations CS du jour 2 auront lieu dans le contexte B.

5.1.3. Le jour 3 (renouvellement, réintégration) consistera en trois éléments séquentiels : a) 2 présentations non renforcées de chacun des CS+R, CS+N et CS- (essais de renouvellement) ; b) 3 présentations des États-Unis seuls, et c) 8 autres présentations non renforcées chacune des CS+R, CS+N et CS- (essais de réintégration, également réextinction). Toutes les présentations CS du jour 3 auront lieu dans le contexte A.

5.1.4. Le jour 30 (récupération spontanée/renouvellement, économies) consistera en deux éléments séquentiels : a) 8 présentations non renforcées chacune des CS+R, CS+N et CS- (essais de récupération spontanée, également réextinction) ; et b) 8 présentations chacune des deux CS+ avec 63% de renforcement, et la CS- (essais de test d'économies lors de la réacquisition). Toutes les présentations CS de la journée 30 auront lieu dans le contexte C.

Les nombres suivants de chocs seront délivrés à chaque sujet : Jour 1 : 10 chocs, Jour 2 : 0 choc, Jour 3 : 3 chocs, Jour 30 : 10 chocs.