Pilotundersøgelse af farmaceutiske og adfærdsmæssige interventioner til behandling af angstlidelser

SPECIFIK MÅL Formålet med dette projekt er at skabe et eksperimentelt assay i form af et optimalt Pavlovsk differentielt frygtkonditioneringsparadigme, inden for hvilket de relative styrker af forskellige nye farmakologiske og adfærdsmæssige, rekonsolideringsblokerende interventioner kan testes. Lige så imponerende som Kindt8 og Schiller10 undersøgelserne er til at demonstrere farmakologiske og adfærdsmæssige frygt rekonsolidering-blokerende interventioner hos normale mennesker, gør resultaterne produceret af disse interventioner dem næsten ubrugelige som potentielle assays for rekonsolidering blokade. Specifikt frembragte begge interventioner en tilsyneladende total afskaffelse af frygthukommelsen, dvs. de indeholder begge en gulveffekt. Målet med dette arbejde er at udvikle et normalt menneskeligt paradigme, inden for hvilket både propranolol og forsinket ekstinktion producerer betydelig, men kun delvis reduktion af CR, som derefter kan forbedres ved mere kraftfulde rekonsolidering-blokerende interventioner. Denne undersøgelse vil ikke blive brugt til at understøtte en etiket-, reklame- eller indikationsændring af propanolol, og vil ikke blive ordineret til en patientpopulation, administrationsvej eller dosering, der øger risikoen væsentligt.

2.1. Elementer i et nyt design for at eliminere gulveffekten 2.1.1. Et stærkere USA. En måde at fremstille en CR, der er mere modstandsdygtig over for genkonsolideringsblokade, dvs. at reducere gulveffekten, ville være at bruge en stærkere US. Men fordi vi i vores igangværende menneskelige konditioneringsundersøgelser allerede bruger et elektrisk stød udvalgt på forhånd af forsøgspersoner til at være "meget irriterende, men ikke smertefuldt", mener vi, at det ville være etisk utilladeligt at bruge et niveau af stød over dette, og derfor vi vil ikke forfølge denne mulighed.

2.1.2. En mere "forberedt" CS. Det har længe været vist, at visse klasser af CS'er, når de parres med en US, producerer en stærkere frygt CR, dvs. de er mere "forberedte" på at indgå i en association med US.13 Schiller-designet10 brugte ikke en forberedt CS, men Kindt-undersøgelsen8 gjorde, nemlig stillbilleder af edderkopper. I vores design vil vi øge CS'ens beredskab ved at bruge 12-sek.14 high-definition videoklip af tre forskellige kravlende taranteller, hver iøjnefaldende forskellig i udseende. Det er dog vigtigt, at nærværende projekt ikke vil være en undersøgelse af edderkoppeskræk eller -fobi; vi vil kun bruge high-definition video til at forbedre CS-beredskab.

2.1.3. Mere følsomme emner. Vi vil begrænse rekruttering til emnekandidater, der falder inden for den øvre halvdel af fordelingen af ​​normale mennesker på Spider Phobia Questionnaire-1515 (SPQ-15), og for hvem CS'erne sandsynligvis vil være særligt fremtrædende. For at undgå potentielle negative kliniske konsekvenser af deltagelse vil vi dog udelukke forsøgspersoner med træk af diagnoserbar edderkoppefobi (eller tilstedeværelsen af ​​enhver anden akse I mental lidelse).

2.1.4. Valg af motiver med stærkere CR'er. For at et forsøgsperson, der har gennemført Dag 1-opsamlingsfasen af ​​eksperimentet, kan fortsætte til de resterende faser, vil vi kræve, at de viser stærke tegn på konditionering, som manifesterer sig i CR'er større end 0,25 µSiemens til mindst to CS+s. Schiller-undersøgelsen10 anvendte en differentiel konditionerings-cut-off på 0,10 µSiemens, men baseret på vores egne erfaringer foretrækker vi den rå score-cut-off. Kindt-undersøgelsen8 anvendte ingen sådan afskæring.

2.1.5. Anvendelse af yderligere prober til tilstedeværelsen af ​​den latente CR. Kindt8- og Schiller10-undersøgelserne anvendte to af de fire tilgængelige teknikker til at afsløre tilstedeværelsen af ​​den latente CR: spontan genopretning og genindsættelse. I nærværende forsøg vil vi også undersøge fornyelse og besparelser. Disse vil kræve, at CS'erne præsenteres i forskellige sammenhænge, ​​hvilket vil blive opnået på følgende måde. Hver af de tre forskellige taranteller vises inden for tre forskellige baggrunde eller sammenhænge, ​​hvilket resulterer i et 3 x 3 design og i alt ni forskellige videoklip. Brugen af ​​high-definition video på et storskærms-tv vil bidrage til at reducere kontekst-med-en-kontekst-problemet. Præsentationssekvensen for de ni klip vil være pseudorandomistisk varieret på tværs af emner inden for en gruppe og identisk på tværs af grupper.

VALG AF EMNE 3.1. Inklusions-/eksklusionskriterier 3.1.1. Inklusionskriterier. 1) Alder 18-35 2) Øverste halvdel af den normale menneskelige fordeling af Spider Fobia Questionnaire-15.

3.2. Udelukkelseskriterier 3.2.1. Eksklusionskriterier før den første eksperimentelle session. 1) Ethvert af følgende kriterier for diagnosticerbar edderkoppefobi: a) markant eller vedvarende frygt for edderkopper, der er overdreven eller urimelig; b) intens angst eller panik ved eksponering for en edderkop; c) undgåelse af edderkopper, ængstelig forventning om at blive udsat for edderkopper eller angst i nærvær af edderkopper, hvoraf enhver forstyrrer personens normale rutine, arbejdsmæssige eller akademiske funktion, eller sociale aktiviteter eller relationer; eller d) markant angst over at have frygt for edderkopper; 2) Enhver aktuel akse I mental lidelse på det strukturerede kliniske interview for DSM-IV (SCID); eller 3) tilstedeværelse af misbrugsstoffer, f.eks. opiater, marihuana, kokain eller amfetamin, som bestemt ved urintest. Derudover vil (4) ikke-engelsktalende fagkandidater blive udelukket, fordi validerede versioner af nogle af de instrumenter og spørgeskemaer, der skal administreres, ikke er tilgængelige på andre sprog.

3.3. Rekrutteringsmetoder. Sunde fagkandidater vil blive trukket fra annoncer i medierne. De fleste fagfrivillige forventes at blive trukket fra puljen af ​​250.000 studerende i Boston-området. Ingen ansatte eller studerende under opsyn af efterforskerne vil blive tilmeldt denne undersøgelse, og det vil Harvard Medical Schools studerende heller ikke. Kandidater, der udtrykker interesse for at deltage, vil blive planlagt til at besøge vores laboratorium for at vurdere, om de opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne.

UNDERSØGELSESPROCEDURER 5.1. Design. Vi vil bruge SCR som mål for CR. Vi har valgt SCR, fordi vi har 25 års erfaring med dette afhængige mål i humane konditioneringsstudier.20 Intertrial-intervaller vil variere inden for 15 og 25 sek. med et gennemsnit på 20 sek. Der vil blive anvendt to aktive rekonsolideringsblokerende indgreb: 1) Propranolol-reaktivering som i Kindt,8 og 2) Reaktiveringsforsinket ekstinktion som i Schiller.10 Forsøgspersoner vil blive randomiseret til en af ​​tre tilstande: propranolol (40 mg; enkeltdosis); placebo (enkelt dosis); adfærdsmæssig (ingen pille). Forskningsapoteket vil oprette og administrere randomiseringslisten. Undersøgelsen vil være enkeltblind. De eksperimentelle faser vil omfatte tre på hinanden følgende dage og en fjerde dag en måned senere. Inden forsøget påbegyndes, vil forsøgspersonen indstille deres eget niveau af elektrisk stimulation (chok). De vil blive instrueret i at vælge et niveau, der er meget irriterende, men ikke smertefuldt. Eksperimentatoren vil starte stimulationen på et meget lavt, næsten umærkeligt niveau og gradvist øge niveauet, indtil forsøgspersonen siger "stop". Dette niveau vil derefter blive brugt gennem hele eksperimentelle sessioner.

5.1.1 Dag 1 5.1.1.1 Interview og spørgeskema. Kandidater til dette projekt vil gennemgå en omfattende evaluering for at vurdere psykiatrisk og sygehistorie og et struktureret klinisk interview for at bekræfte manglende psykiatriske diagnoser (SCID). Emner vil også gennemføre SPQ-15.15 Kvalificerede kandidater går videre til habituering og erhvervelse.

5.1.1.2 Tilvænning og tilegnelse. Forsøgspersonerne vil se video af tre rum (sammenhænge), forskellige i farve og indhold, præsenteret på et 42" high definition-fjernsyn. De betingede stimuli (CS'er) vil være tre forskellige videoer af taranteller, en præsenteret i hvert rum. To af de tre taranteller vil tjene som de to CS+'er og den tredje som CS-. Hver CS+-præsentation vil nogle gange blive efterfulgt af stød (dvs. forstærket); CS- vil aldrig blive efterfulgt af chok. Dag 1 vil bestå af to sekventielle komponenter: a) 2 uforstærkede præsentationer af hver CS (tilvænning), efterfulgt af b) 8 præsentationer af hver CS, med 5 af hver CS+ præsentationer efterfulgt af stød (dvs. 63 % forstærkning, erhvervelse). Hele dag 1 CS-præsentationer vil finde sted i kontekst A.

5.1.2. Dag 2 (intervention) vil bestå af enten 1) propranolol (40 mg oral) eller placebo (oral) efterfulgt af 90 min. senere ved en enkelt, uforstærket præsentation af en af ​​de to CS+'er, betegnet den reaktiverede CS+ (CS+R) (efter Kindt8); eller 2) en enkelt, uforstærket præsentation af CS+R uden modtagelse af en pille, fulgt 10 min. senere med a) 10 yderligere uforstærkede CS+R-præsentationer; b) 11 uforstærkede præsentationer af de resterende CS+, betegnet CS+ uden indgreb (CS+N); og c) 11 CS-præsentationer (efter Schiller10). Forsøgspersoner vil blive randomiseret til en af ​​disse tre interventioner (propranolol, placebo eller adfærdsmæssig) efter dag 1. Hele dag 2 CS-præsentationer vil finde sted i kontekst B.

5.1.3. Dag 3 (Fornyelse, Genindsættelse) vil bestå af tre sekventielle komponenter: a) 2 uforstærkede præsentationer hver af CS+R, CS+N og CS- (fornyelsestestforsøgene); b) 3 præsentationer af USA alene, og c) 8 yderligere uforstærkede præsentationer hver af CS+R, CS+N og CS- (genindsættelsestestforsøg, også genudryddelse). Hele dag 3 CS-præsentationer vil finde sted i kontekst A.

5.1.4. Dag 30 (spontan restitution/fornyelse, besparelser) vil bestå af to sekventielle komponenter: a) 8 uforstærkede præsentationer hver af CS+R, CS+N og CS- (spontan recovery test forsøg, også re-extinktion); og b) 8 præsentationer hver af de to CS+'er med 63% forstærkning og CS- (sparetestforsøg under genanskaffelse). Hele dag 30 CS-præsentationer vil finde sted i kontekst C.

Følgende antal stød vil blive leveret til hvert forsøgsperson: Dag 1: 10 stød, Dag 2: 0 stød, Dag 3: 3 stød, Dag 30: 10 stød.