Pilotní studie farmaceutických a behaviorálních intervencí k léčbě úzkostných poruch

KONKRÉTNÍ CÍL Cílem tohoto projektu je vytvořit experimentální test ve formě optimálního Pavlovova diferenciálního paradigmatu podmiňování strachu, v rámci kterého lze testovat relativní síly různých nových farmakologických a behaviorálních intervencí blokujících rekonsolidaci. Jakkoli jsou studie Kindt8 a Schiller10 působivé pro demonstraci farmakologických a behaviorálních intervencí blokujících rekonsolidaci strachu u normálních lidí, výsledky získané těmito intervencemi je činí téměř nepoužitelnými jako potenciální testy pro rekonsolidační blokádu. Konkrétně obě intervence způsobily zjevné úplné zrušení paměti strachu, tj. obě obsahují efekt podlahy. Cílem této práce je vyvinout normální lidské paradigma, ve kterém jak propranolol, tak opožděné vymírání produkují významnou, ale pouze částečnou redukci CR, kterou by pak mohly zlepšit výkonnější rekonsolidační-blokující intervence. Tato studie nebude použita k podpoře označení, reklamy nebo změny indikace propanololu a nebude předepisována populaci pacientů, způsobu podání nebo dávkování, které významně zvyšuje riziko.

2.1. Prvky nového designu pro odstranění efektu podlahy 2.1.1. Silnější USA. Jedním ze způsobů, jak vyrobit CR, který je odolnější vůči blokádě rekonsolidace, tj. snížit efekt podlahy, by bylo použít silnější US. Protože však v našich probíhajících studiích o kondici člověka již používáme elektrický šok, který subjekty předem vybrali jako „velmi otravný, ale ne bolestivý“, domníváme se, že použití vyšší úrovně šoku by bylo eticky nepřípustné, a proto tuto možnost nebudeme využívat.

2.1.2. Více "připravený" CS. Již dlouho se ukázalo, že určité třídy CS, když jsou spárovány s USA, produkují silnější strach CR, tj. jsou více „připravené“ na vstup do asociace s USA.13 Schillerův návrh10 nepoužíval připravený CS, ale Kindtova studie8 ano, tedy statické snímky pavouků. V našem návrhu zvýšíme připravenost CS použitím 12-sek.14 videoklipy ve vysokém rozlišení tří různých lezoucích tarantulí, z nichž každá je nápadně odlišná. Důležité však je, že tento projekt nebude studií pavoučího strachu nebo fobie; budeme používat pouze video s vysokým rozlišením pro zvýšení připravenosti CS.

2.1.3. Citlivější témata. Omezíme nábor pouze na kandidáty, kteří spadají do horní poloviny distribuce normálních lidí v dotazníku Spider Fobia Questionnaire-1515 (SPQ-15) a pro které budou CS pravděpodobně obzvláště význačné. Abychom se však vyhnuli potenciálním nepříznivým klinickým následkům účasti, vyloučíme subjekty s rysy diagnostikovatelné fobie z pavouků (nebo přítomností jakékoli jiné duševní poruchy osy I).

2.1.4. Výběr subjektů se silnějšími CR. Aby subjekt, který dokončil akviziční fázi 1. dne experimentu, postoupil do zbývajících fází, budeme požadovat, aby vykazoval silné důkazy o kondicionování, jak se projevuje v CR větších než 0,25 µSiemens na alespoň dva CS+. Schillerova studie10 používala diferenciální kondicionační limit 0,10 µSiemens, ale na základě našich vlastních zkušeností dáváme přednost hrubému skóre. Kindtova studie8 žádnou takovou hranici nepoužívala.

2.1.5. Použití dalších sond na přítomnost latentní CR. Studie Kindt8 a Schiller10 použily dvě ze čtyř dostupných technik pro odhalení přítomnosti latentní CR: spontánní zotavení a obnovení. V těchto experimentech budeme také zkoumat obnovu a úspory. Ty budou vyžadovat, aby CS byly prezentovány v různých kontextech, čehož bude dosaženo následujícím způsobem. Každá ze tří různých tarantulí se objeví ve třech různých pozadích nebo kontextech, výsledkem je design 3 x 3 a celkem devět různých videoklipů. Použití videa s vysokým rozlišením na velkoplošné televizi pomůže snížit problém kontextu s kontextem. Pořadí prezentace devíti klipů se bude pseudonáhodně měnit mezi subjekty ve skupině a identické napříč skupinami.

VÝBĚR PŘEDMĚTU 3.1. Kritéria zahrnutí/vyloučení 3.1.1. Kritéria pro zařazení. 1) Věk 18-35 2) Horní polovina normální lidské distribuce dotazníku Spider Fobia Questionnaire-15.

3.2. Kritéria vyloučení 3.2.1. Kritéria vyloučení před absolvováním první experimentální relace. 1) Kterékoli z následujících kritérií pro diagnostikovatelnou fobii z pavouků: a) výrazný nebo přetrvávající strach z pavouků, který je přehnaný nebo nepřiměřený; b) intenzivní úzkost nebo panika po vystavení pavoukovi; c) vyhýbání se pavoukům, úzkostné očekávání vystavení pavoukům nebo úzkost z přítomnosti pavouků, z nichž kterýkoli významně narušuje normální rutinní, pracovní nebo akademické fungování nebo společenské aktivity nebo vztahy dané osoby; nebo d) výrazný strach ze strachu z pavouků; 2) Jakákoli aktuální duševní porucha osy I ve strukturovaném klinickém rozhovoru pro DSM-IV (SCID); nebo 3) přítomnost návykových látek, např. opiátů, marihuany, kokainu nebo amfetaminů, jak bylo zjištěno testováním moči. Navíc (4) uchazeči o neanglicky mluvící předmět budou vyloučeni, protože ověřené verze některých nástrojů a dotazníků, které mají být spravovány, nejsou k dispozici v jiných jazycích.

3.3. Metody náboru. Kandidáti na zdravé předměty budou losováni z inzerátů v médiích. Očekává se, že většina dobrovolníků bude vybrána ze skupiny 250 000 studentů v oblasti Bostonu. Do této studie nebudou zapsáni žádní zaměstnanci ani studenti pod dohledem vyšetřovatelů, ani studenti Harvardské lékařské fakulty. Uchazeči, kteří projeví zájem o účast, budou naplánováni na návštěvu naší laboratoře za účelem posouzení, zda splňují kritéria pro zařazení a vyloučení.

STUDIJNÍ POSTUP 5.1. Design. Jako měřítko CR použijeme SCR. Zvolili jsme SCR, protože máme 25 let zkušeností s tímto závislým měřením v kondičních studiích na lidech.20 Intervaly mezi studiem se budou lišit během 15 a 25 sekund. s průměrem 20 sec. Budou použity dvě aktivní rekonsolidační-blokující intervence: 1) reaktivace propranololu jako u Kindta,8 a 2) reaktivace zpožděná extinkce jako u Schillera.10 Subjekty budou randomizovány do jedné ze tří podmínek: propranolol (40 mg; jedna dávka); placebo (jednorázová dávka); behaviorální (žádná pilulka). Výzkumná lékárna vytvoří a bude spravovat randomizační seznam. Studie bude jednoslepá. Experimentální fáze budou zahrnovat tři po sobě jdoucí dny a čtvrtý den o měsíc později. Před zahájením experimentu si subjekt nastaví vlastní úroveň elektrické stimulace (šoku). Budou instruováni, aby si vybrali úroveň, která je velmi obtěžující, ale ne bolestivá. Experimentátor zahájí stimulaci na velmi nízké, téměř nepostřehnutelné úrovni a postupně zvyšuje úroveň, dokud subjekt neřekne „stop“. Tato úroveň bude poté použita během experimentálních relací.

5.1.1 1. den 5.1.1.1 Rozhovor a dotazník. Kandidáti tohoto projektu projdou komplexním hodnocením k posouzení psychiatrické a lékařské anamnézy a strukturovaným klinickým rozhovorem k potvrzení nedostatku psychiatrických diagnóz (SCID). Subjekty také vyplní SPQ-15.15 Způsobilí kandidáti postoupí do Habituation and Acquisition.

5.1.1.2 Habituace a akvizice. Subjekty budou sledovat video ze tří místností (kontextů), které se liší barvou a obsahem, prezentované na 42" televizi s vysokým rozlišením. Podmíněnými podněty (CS) budou tři různá videa tarantulí, jedno prezentované v každé místnosti. Dvě ze tří tarantulí budou sloužit jako dvě CS+ a třetí jako CS-. Po každé CS+ prezentaci bude někdy následovat šok (tj. zesílený); CS- nikdy nebude následovat šok. Den 1 se bude skládat ze dvou po sobě jdoucích složek: a) 2 nezpevněné prezentace každého CS (habituace), následované b) 8 prezentací každého CS, s 5 z každého CS+ prezentací následovanými šokem (tj. 63% posílení, akvizice). Všechny prezentace CS 1. dne budou probíhat v kontextu A.

5.1.2. Den 2 (intervence) se bude skládat buď z 1) propranololu (40 mg perorálně) nebo placeba (orálně) po 90 minutách. později jedinou, nezpevněnou prezentací jednoho ze dvou CS+, označených jako reaktivovaný CS+ (CS+R) (po Kindt8); nebo 2) jedna nevyztužená prezentace CS+R bez podání pilulky, následovaná 10 min. později o a) 10 dalších nevyztužených CS+R prezentací; b) 11 nevyztužených prezentací zbývajících CS+, označených jako CS+ bez zásahu (CS+N); a c) 11 CS- prezentací (po Schillerovi10). Subjekty budou randomizovány do jedné z těchto tří intervencí (propranolol, placebo nebo behaviorální) po 1. dni. Celodenní prezentace CS 2 se budou konat v kontextu B.

5.1.3. Den 3 (obnova, obnova) se bude skládat ze tří po sobě jdoucích složek: a) 2 nevyztužené prezentace, každá z CS+R, CS+N a CS- (zkoušky obnovy); b) 3 prezentace samotných USA a c) 8 dalších nezpevněných prezentací, každá CS+R, CS+N a CS- (zkušební pokusy o obnovení, také reextinkce). Všechny prezentace CS 3. dne budou probíhat v kontextu A.

5.1.4. 30. den (spontánní zotavení/obnova, úspory) se bude skládat ze dvou po sobě jdoucích složek: a) 8 nevyztužených prezentací, každá z CS+R, CS+N a CS- (testy spontánního zotavení, také reextinkce); a b) 8 prezentací každého ze dvou CS+ s 63% zesílením a CS- (testy úspor během opětovného získávání). Celodenní prezentace CS 30 se budou konat v kontextu C.

Každému subjektu budou dodány následující počty výbojů: 1. den: 10 výbojů, 2. den: 0 výbojů, 3. den: 3 výboje, 30. den: 10 výbojů.