Estudo Piloto de Intervenções Farmacêuticas e Comportamentais para o Tratamento de Transtornos de Ansiedade

OBJETIVO ESPECÍFICO O objetivo deste projeto é criar um ensaio experimental na forma de um paradigma Pavloviano de condicionamento de medo diferencial ideal, dentro do qual as forças relativas de várias novas intervenções farmacológicas e comportamentais de bloqueio da reconsolidação podem ser testadas. Por mais impressionantes que sejam os estudos de Kindt8 e Schiller10 para demonstrar intervenções farmacológicas e comportamentais de bloqueio da reconsolidação do medo em humanos normais, os resultados produzidos por essas intervenções as tornam quase inúteis como ensaios potenciais para o bloqueio da reconsolidação. Especificamente, ambas as intervenções produziram uma aparente abolição total da memória do medo, ou seja, ambas contêm um efeito de chão. O objetivo deste trabalho é desenvolver um paradigma humano normal dentro do qual tanto o propranolol quanto a extinção retardada produzem uma redução significativa, mas apenas parcial, da CR, que pode então ser melhorada por intervenções mais poderosas de bloqueio da reconsolidação. Este estudo não será usado para apoiar uma mudança de rótulo, publicidade ou indicação de propanolol e não será prescrito em uma população de pacientes, via de administração ou dosagem que aumente significativamente o risco.

2.1. Elementos de um novo design para eliminar o efeito de piso 2.1.1. Um EUA mais forte. Uma forma de produzir um RC mais resistente ao bloqueio de reconsolidação, ou seja, reduzir o efeito chão, seria usar um US mais forte. No entanto, como em nossos estudos de condicionamento humano em andamento já estamos usando um choque elétrico previamente selecionado pelos sujeitos para ser "altamente irritante, mas não doloroso", acreditamos que usar um nível de choque acima disso seria eticamente inadmissível e, portanto, não perseguiremos essa possibilidade.

2.1.2. Um CS mais altamente "preparado". Há muito tempo foi demonstrado que certas classes de CSs, quando emparelhadas com um US, produzem um CR de medo mais forte, ou seja, eles estão mais "preparados" para entrar em uma associação com os US.13 O projeto de Schiller10 não usou um CS preparado, mas o estudo de Kindt8 fez, a saber, fotos estáticas de aranhas. Em nosso projeto, melhoraremos a preparação do CS usando 12 segundos.14 videoclipes de alta definição de três tarântulas rastejantes diferentes, cada uma visivelmente diferente na aparência. É importante ressaltar, no entanto, que o presente projeto não será um estudo do medo ou fobia de aranha; usaremos apenas vídeo de alta definição para melhorar a preparação CS.

2.1.3. Assuntos mais sensíveis. Limitaremos o recrutamento a candidatos que se enquadram na metade superior da distribuição de humanos normais no Spider Phobia Questionnaire-1515 (SPQ-15) e para quem os CSs provavelmente serão especialmente salientes. No entanto, para evitar possíveis consequências clínicas adversas da participação, excluiremos indivíduos com características de fobia de aranha diagnosticável (ou a presença de qualquer outro transtorno mental do Eixo I).

2.1.4. Selecionando assuntos com CRs mais fortes. Para que um sujeito que tenha concluído a fase de Aquisição do Dia 1 do experimento prossiga para as fases restantes, exigiremos que ele mostre forte evidência de condicionamento, manifestado em CRs maiores que 0,25 µSiemens a pelo menos dois CS+s. O estudo de Schiller10 empregou um corte de condicionamento diferencial de 0,10 µSiemens, mas com base em nossa própria experiência, somos a favor do corte de pontuação bruta. O estudo de Kindt8 não empregou tal corte.

2.1.5. Empregando sondas adicionais para a presença do CR latente. Os estudos de Kindt8 e Schiller10 empregaram duas das quatro técnicas disponíveis para revelar a presença do RC latente: recuperação espontânea e reintegração. Nos presentes experimentos, também examinaremos a renovação e a poupança. Isso exigirá que os SCs sejam apresentados em diferentes contextos, o que será alcançado da seguinte maneira. Cada uma das três tarântulas diferentes aparecerá em três planos de fundo ou contextos diferentes, resultando em um design 3 x 3 e um total de nove videoclipes diferentes. O uso de vídeo de alta definição em uma televisão de tela grande ajudará a reduzir o problema de contexto com contexto. A sequência de apresentação dos nove clipes será pseudo-aleatoriamente variada entre os sujeitos dentro de um grupo e idêntica entre os grupos.

SELEÇÃO DO ASSUNTO 3.1. Critérios de Inclusão/Exclusão 3.1.1. Critério de inclusão. 1) Idade 18-35 2) Metade superior da distribuição humana normal do Questionário de Fobia de Aranha-15.

3.2. Critérios de exclusão 3.2.1. Critérios de exclusão anteriores à primeira sessão experimental. 1) Qualquer um dos seguintes critérios para fobia de aranha diagnosticável: a) medo acentuado ou persistente de aranhas que é excessivo ou irracional; b) intensa ansiedade ou pânico após a exposição a uma aranha; c) evitação de aranhas, antecipação ansiosa de exposição a aranhas ou angústia na presença de aranhas, qualquer um dos quais interfere significativamente na rotina normal da pessoa, funcionamento ocupacional ou acadêmico ou atividades ou relacionamentos sociais; ou d) sofrimento acentuado por ter medo de aranhas; 2) Qualquer transtorno mental atual do Eixo I na Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV (SCID); ou 3) presença de drogas de abuso, por exemplo, opiáceos, maconha, cocaína ou anfetaminas, conforme determinado por exame de urina. Além disso, (4) candidatos a disciplinas que não falam inglês serão excluídos porque as versões validadas de alguns dos instrumentos e questionários a serem administrados não estão disponíveis em outros idiomas.

3.3. Métodos de recrutamento. Os candidatos saudáveis ​​serão selecionados a partir de anúncios na mídia. Espera-se que a maioria dos voluntários da disciplina venha do grupo de 250.000 alunos da área de Boston. Nenhum funcionário ou aluno supervisionado pelos investigadores será inscrito neste estudo, nem os alunos da Harvard Medical School. Os candidatos que manifestarem interesse em participar serão agendados para visita ao nosso laboratório para avaliação se atendem aos critérios de inclusão e exclusão.

PROCEDIMENTOS DO ESTUDO 5.1. Projeto. Usaremos o SCR como a medida do CR. Escolhemos o SCR porque temos 25 anos de experiência com essa medida dependente em estudos de condicionamento humano.20 Os intervalos entre as tentativas variam entre 15 e 25 segundos. com média de 20 seg. Duas intervenções ativas de bloqueio da reconsolidação serão empregadas: 1) Reativação do propranolol como em Kindt,8 e 2) Extinção retardada da reativação como em Schiller.10 Os indivíduos serão randomizados para uma das três condições: propranolol (40mg; dose única); placebo (dose única); comportamental (sem pílula). A farmácia de pesquisa criará e gerenciará a lista de randomização. O estudo será simples cego. As fases experimentais compreenderão três dias consecutivos e um quarto dia um mês depois. Antes de iniciar o experimento, o sujeito definirá seu próprio nível de estimulação elétrica (choque). Eles serão instruídos a escolher um nível altamente irritante, mas não doloroso. O experimentador iniciará a estimulação em um nível muito baixo, quase imperceptível, e aumentará gradualmente o nível até que o sujeito diga "pare". Esse nível será então usado ao longo das sessões experimentais.

5.1.1 Dia 1 5.1.1.1 Entrevista e Questionário. Os candidatos a este projeto passarão por uma avaliação abrangente para avaliar o histórico médico e psiquiátrico e uma entrevista clínica estruturada para confirmar a falta de diagnósticos psiquiátricos (SCID). Os participantes também preencherão o SPQ-15.15 Os candidatos elegíveis irão proceder à Habituação e Aquisição.

5.1.1.2 Habituação e Aquisição. Os sujeitos assistirão ao vídeo de três salas (contextos), diferentes em cores e conteúdos, apresentados em uma televisão de alta definição de 42". Os estímulos condicionados (ECs) serão três vídeos diferentes de tarântulas, um apresentado em cada sala. Duas das três tarântulas servirão como os dois CS+s e a terceira como o CS-. Cada apresentação de CS+ às vezes será seguida de choque (ou seja, reforçado); o CS- nunca será seguido de choque. O dia 1 consistirá em dois componentes sequenciais: a) 2 apresentações não reforçadas de cada CS (habituação), seguidas de b) 8 apresentações de cada CS, com 5 apresentações de cada CS+ seguidas de choque (ou seja, 63% de reforço, aquisição). Todas as apresentações de CS do Dia 1 ocorrerão no Contexto A.

5.1.2. O dia 2 (intervenção) consistirá em 1) propranolol (40 mg oral) ou placebo (oral) seguido de 90 min. posteriormente por uma única apresentação não reforçada de um dos dois CS+s, denominado CS+ reativado (CS+R) (depois de Kindt8); ou 2) uma única apresentação não reforçada do CS+R sem receber uma pílula, seguida de 10 min. posteriormente por a) 10 outras apresentações CS+R não reforçadas; b) 11 apresentações não reforçadas do restante CS+, designado por CS+ sem intervenção (CS+N); ec) 11 apresentações de CS- (após Schiller10). Os indivíduos serão randomizados para uma dessas três intervenções (propranolol, placebo ou comportamental) após o Dia 1. Todas as apresentações de CS do Dia 2 ocorrerão no Contexto B.

5.1.3. O Dia 3 (Renovação, Reintegração) consistirá em três componentes sequenciais: a) 2 apresentações não reforçadas de cada um dos CS+R, CS+N e CS- (tentativas de teste de renovação); b) 3 apresentações apenas dos EUA, e c) 8 apresentações adicionais não reforçadas de cada CS+R, CS+N e CS- (tentativas de teste de reintegração, também reextinção). Todas as apresentações de CS do Dia 3 ocorrerão no Contexto A.

5.1.4. O Dia 30 (Recuperação/Renovação Espontânea, Poupança) consistirá em dois componentes sequenciais: a) 8 apresentações não reforçadas de cada um dos CS+R, CS+N e CS- (tentativas de teste de recuperação espontânea, também reextinção); e b) 8 apresentações de cada um dos dois CS+s com reforço de 63%, e o CS- (tentativas de teste de economia durante a reaquisição). Todas as apresentações do Day 30 CS ocorrerão dentro do Contexto C.

Os seguintes números de choques serão administrados a cada sujeito: Dia 1: 10 choques, Dia 2: 0 choques, Dia 3: 3 choques, Dia 30: 10 choques.