Pilotstudie van farmaceutische en gedragsinterventies om angststoornissen te behandelen

SPECIFIEK DOEL Het doel van dit project is het creëren van een experimentele test in de vorm van een optimaal Pavloviaans differentieel angstconditioneringsparadigma, waarbinnen de relatieve sterke punten van verschillende nieuwe farmacologische en gedragsreconsolidatieblokkerende interventies kunnen worden getest. Hoe indrukwekkend de onderzoeken van Kindt8 en Schiller10 ook zijn voor het demonstreren van interventies die farmacologische en gedragsreconsolidatie blokkeren bij normale mensen, de resultaten van deze interventies maken ze bijna onbruikbaar als potentiële assays voor reconsolidatieblokkade. Concreet leverden beide interventies een schijnbare totale opheffing van het angstgeheugen op, d.w.z. ze bevatten allebei een vloereffect. Het doel van dit werk is het ontwikkelen van een normaal menselijk paradigma waarbinnen zowel propranolol als vertraagde extinctie een significante, maar slechts gedeeltelijke vermindering van de CR veroorzaken, die vervolgens zou kunnen worden verbeterd door krachtigere reconsolidatie-blokkerende interventies. Dit onderzoek zal niet worden gebruikt ter ondersteuning van een label, reclame of wijziging van de indicatie van propanolol, en zal niet worden voorgeschreven aan een patiëntenpopulatie, toedieningsweg of dosering die het risico aanzienlijk verhoogt.

2.1. Elementen van een nieuw ontwerp om het vloereffect te elimineren 2.1.1. Een sterkere VS. Een manier om een ​​CR te produceren die beter bestand is tegen reconsolidatieblokkades, d.w.z. om het vloereffect te verminderen, zou zijn om een ​​sterkere US te gebruiken. Omdat we echter in onze lopende onderzoeken naar menselijke conditionering al een elektrische schok gebruiken die van tevoren door proefpersonen is geselecteerd als "zeer irritant maar niet pijnlijk", zijn we van mening dat het gebruik van een hoger niveau van schokken ethisch ontoelaatbaar zou zijn, en daarom we zullen deze mogelijkheid niet nastreven.

2.1.2. Een hoger "voorbereide" CS. Het is al lang aangetoond dat bepaalde klassen van CS's, wanneer ze worden gecombineerd met een VS, een sterkere angst-CR produceren, d.w.z. ze zijn meer "bereid" om een ​​associatie met de VS aan te gaan.13 Het Schiller-ontwerp10 maakte geen gebruik van een geprepareerde CS, maar de Kindt-studie8 deed dat wel, namelijk stilstaande beelden van spinnen. In ons ontwerp zullen we de paraatheid van de CS verbeteren door 12-sec.14 te gebruiken high-definition videoclips van drie verschillende kruipende tarantula's, elk met een opvallend verschillend uiterlijk. Belangrijk is echter dat het huidige project geen onderzoek zal zijn naar spinnenangst of -fobie; we zullen alleen high-definition video gebruiken om CS-paraatheid te verbeteren.

2.1.3. Gevoeligere onderwerpen. We zullen de werving beperken tot proefpersonen die binnen de bovenste helft van de verdeling van normale mensen op de Spider Phobia Questionnaire-1515 (SPQ-15) vallen en voor wie de CS's waarschijnlijk bijzonder opvallend zijn. Om mogelijke nadelige klinische gevolgen van deelname te voorkomen, sluiten we echter proefpersonen uit met kenmerken van diagnosticeerbare spinnenfobie (of de aanwezigheid van een andere as I-psychische stoornis).

2.1.4. Onderwerpen selecteren met sterkere CR's. Om ervoor te zorgen dat een proefpersoon die de acquisitiefase van dag 1 van het experiment heeft voltooid, doorgaat naar de resterende fasen, moeten ze sterk bewijs van conditionering vertonen, zoals blijkt uit CR's groter dan 0,25 µSiemens voor ten minste twee CS+'s. De Schiller-studie10 maakte gebruik van een differentiële conditioneringsafkapwaarde van 0,10 µSiemens, maar op basis van onze eigen ervaring geven wij de voorkeur aan de ruwe scoreafkapwaarde. De Kindt-studie8 hanteerde een dergelijke grens niet.

2.1.5. Extra sondes gebruiken voor de aanwezigheid van de latente CR. In de studies van Kindt8 en Schiller10 werden twee van de vier beschikbare technieken gebruikt om de aanwezigheid van de latente CR aan het licht te brengen: spontaan herstel en herstel. In de huidige experimenten kijken we ook naar vernieuwing en besparing. Hiervoor moeten de CS's in verschillende contexten worden gepresenteerd, wat op de volgende manier zal worden bereikt. Elk van de drie verschillende tarantula's verschijnt binnen drie verschillende achtergronden of contexten, wat resulteert in een ontwerp van 3 x 3 en in totaal negen verschillende videoclips. Het gebruik van high-definition video op een grootbeeldtelevisie zal het context-met-een-contextprobleem helpen verminderen. De volgorde van presentatie van de negen clips zal pseudo-willekeurig worden gevarieerd over onderwerpen binnen een groep, en identiek over groepen heen.

ONDERWERPSELECTIE 3.1. Criteria voor opname/uitsluiting 3.1.1. Inclusiecriteria. 1) Leeftijd 18-35 2) Bovenste helft van de normale menselijke verdeling van de Spider Phobia Questionnaire-15.

3.2. Uitsluitingscriteria 3.2.1. Uitsluitingscriteria voorafgaand aan het ondergaan van de eerste experimentele sessie. 1) Een van de volgende criteria voor een diagnosticeerbare spinnenfobie: a) duidelijke of aanhoudende angst voor spinnen die buitensporig of onredelijk is; b) intense angst of paniek bij blootstelling aan een spin; c) het vermijden van spinnen, angstige anticipatie op blootstelling aan spinnen, of angst in de aanwezigheid van spinnen, die allemaal significant interfereren met de normale routine, het beroeps- of academische functioneren van de persoon, of sociale activiteiten of relaties; of d) duidelijk leed over angst voor spinnen; 2) Elke huidige as I-psychische stoornis op het gestructureerde klinische interview voor DSM-IV (SCID); of 3) aanwezigheid van drugsmisbruik, bijvoorbeeld opiaten, marihuana, cocaïne of amfetaminen, zoals bepaald door urinetesten. Bovendien worden (4) niet-Engelstalige vakkandidaten uitgesloten omdat gevalideerde versies van sommige van de instrumenten en vragenlijsten die moeten worden afgenomen niet beschikbaar zijn in andere talen.

3.3. Wervingsmethoden. Gezonde vakkandidaten worden getrokken uit advertenties in de media. De meeste vakvrijwilligers zullen naar verwachting worden getrokken uit de pool van 250.000 studenten in de omgeving van Boston. Er zullen geen werknemers of studenten onder supervisie van de onderzoekers worden ingeschreven voor dit onderzoek, evenmin als studenten van de Harvard Medical School. Kandidaten die interesse tonen om deel te nemen, worden ingepland voor een bezoek aan ons laboratorium om te beoordelen of ze voldoen aan de in- en exclusiecriteria.

STUDIEPROCEDURES 5.1. Ontwerp. We zullen SCR gebruiken als maatstaf voor de CR. We hebben voor SCR gekozen omdat we 25 jaar ervaring hebben met deze afhankelijke maatstaf in studies naar menselijke conditionering.20 Intervallen tussen proeven variëren tussen 15 en 25 sec. met een gemiddelde van 20 sec. Er zullen twee actieve reconsolidatie-blokkerende interventies worden gebruikt: 1) Propranolol-reactivering zoals in Kindt,8 en 2) Reactivatie-vertraagde extinctie zoals in Schiller.10 Proefpersonen worden gerandomiseerd naar een van de drie aandoeningen: propranolol (40 mg; enkele dosis); placebo (enkele dosis); gedrag (geen pil). De onderzoeksapotheek maakt en beheert de randomisatielijst. De studie zal enkelblind zijn. De experimentele fasen beslaan drie opeenvolgende dagen en een maand later een vierde dag. Voordat het experiment begint, stelt de proefpersoon zijn eigen niveau van elektrische stimulatie (shock) in. Ze zullen worden geïnstrueerd om een ​​niveau te kiezen dat zeer vervelend maar niet pijnlijk is. De onderzoeker start de stimulatie op een zeer laag, bijna onmerkbaar niveau en verhoogt het niveau geleidelijk totdat de proefpersoon "stop" zegt. Dat niveau wordt vervolgens gebruikt tijdens de experimentele sessies.

5.1.1 Dag 1 5.1.1.1 Interview en vragenlijst. Kandidaten voor dit project ondergaan een uitgebreide evaluatie om de psychiatrische en medische geschiedenis te beoordelen en een gestructureerd klinisch interview om het ontbreken van psychiatrische diagnoses (SCID) te bevestigen. Onderwerpen zullen ook de SPQ-15.15 invullen In aanmerking komende kandidaten gaan over tot gewenning en acquisitie.

5.1.1.2 Gewenning en acquisitie. Onderwerpen zullen een video bekijken van drie kamers (contexten), verschillend in kleur en inhoud, gepresenteerd op een 42-inch high-definition televisie. De geconditioneerde stimuli (CS's) zijn drie verschillende video's van tarantula's, één gepresenteerd in elke kamer. Twee van de drie tarantula's zullen dienen als de twee CS+'s en de derde als de CS-. Elke CS+ presentatie wordt soms gevolgd door een schok (d.w.z. versterkt); de CS- zal nooit worden gevolgd door een schok. Dag 1 bestaat uit twee opeenvolgende componenten: a) 2 niet-versterkte presentaties van elke CS (gewenning), gevolgd door b) 8 presentaties van elke CS, met 5 van elke CS+ presentaties gevolgd door shock (d.w.z. 63% versterking, acquisitie). Alle CS-presentaties van Dag 1 vinden plaats binnen Context A.

5.1.2. Dag 2 (interventie) bestaat uit 1) propranolol (40 mg oraal) of placebo (oraal) gevolgd door 90 minuten. later door een enkele, onversterkte presentatie van een van de twee CS+'s, aangeduid als de gereactiveerde CS+ (CS+R) (naar Kindt8); of 2) een enkele, niet-versterkte presentatie van de CS+R zonder een pil te krijgen, gevolgd door 10 minuten. later door a) 10 extra niet-versterkte CS+R-presentaties; b) 11 niet-versterkte presentaties van de resterende CS+, aangeduid als de CS+ zonder tussenkomst (CS+N); en c) 11 CS-presentaties (na Schiller10). Proefpersonen worden na dag 1 gerandomiseerd naar een van deze drie interventies (propranolol, placebo of gedragstherapie). Alle CS-presentaties van Dag 2 vinden plaats binnen Context B.

5.1.3. Dag 3 (Verlenging, Herstel) bestaat uit drie opeenvolgende componenten: a) 2 niet-versterkte presentaties, elk van de CS+R, CS+N en CS- (vernieuwingstestproeven); b) 3 presentaties van alleen de VS, en c) 8 andere niet-versterkte presentaties, elk van de CS+R, CS+N en CS- (reïntegratietestproeven, ook re-extinctie). Alle CS-presentaties van Dag 3 vinden plaats binnen Context A.

5.1.4. Dag 30 (spontaan herstel/verlenging, besparingen) bestaat uit twee opeenvolgende componenten: a) 8 niet-versterkte presentaties, elk van de CS+R, CS+N en CS- (testproeven voor spontaan herstel, ook re-extinctie); en b) 8 presentaties elk van de twee CS+'s met 63% versterking, en de CS- (besparingstestproeven tijdens heracquisitie). Alle CS-presentaties van Dag 30 vinden plaats binnen Context C.

De volgende aantallen schokken worden aan elke proefpersoon toegediend: Dag 1: 10 schokken, Dag 2: 0 schokken, Dag 3: 3 schokken, Dag 30: 10 schokken.