Estudio piloto de intervenciones farmacéuticas y conductuales para tratar los trastornos de ansiedad

OBJETIVO ESPECÍFICO El objetivo de este proyecto es crear un ensayo experimental en la forma de un paradigma de condicionamiento de miedo diferencial pavloviano óptimo, dentro del cual se pueden probar las fortalezas relativas de varias intervenciones farmacológicas y conductuales novedosas de bloqueo de reconsolidación. Tan impresionantes como los estudios Kindt8 y Schiller10 son para demostrar intervenciones farmacológicas y conductuales de bloqueo de la reconsolidación del miedo en humanos normales, los resultados producidos por estas intervenciones las hacen casi inútiles como ensayos potenciales para el bloqueo de la reconsolidación. En concreto, ambas intervenciones produjeron una aparente abolición total de la memoria del miedo, es decir, ambas contienen un efecto suelo. El objetivo de este trabajo es desarrollar un paradigma humano normal dentro del cual tanto el propranolol como la extinción retardada produzcan una reducción significativa, pero solo parcial, de la RC, que luego podría mejorarse mediante intervenciones de bloqueo de reconsolidación más potentes. Este estudio no se utilizará para respaldar un cambio de etiqueta, publicidad o indicación de propanolol, y no se prescribirá en una población de pacientes, vía de administración o dosis que aumente significativamente el riesgo.

2.1. Elementos de un nuevo diseño para eliminar el efecto suelo 2.1.1. Estados Unidos más fuerte. Una forma de producir un CR que sea más resistente al bloqueo de reconsolidación, es decir, para reducir el efecto suelo, sería utilizar un EE. UU. más fuerte. Sin embargo, debido a que en nuestros estudios de condicionamiento humano en curso, ya estamos utilizando una descarga eléctrica seleccionada de antemano por los sujetos para que sea "altamente molesta pero no dolorosa", creemos que usar un nivel de descarga superior a este sería éticamente inadmisible y, por lo tanto, no perseguiremos esta posibilidad.

2.1.2. Un CS más "preparado". Durante mucho tiempo se ha demostrado que ciertas clases de CS, cuando se combinan con un EE. UU., producen un CR de miedo más fuerte, es decir, están más "preparados" para asociarse con los EE. UU.13 El diseño de Schiller10 no usó un CS preparado, pero el estudio de Kindt8 sí, a saber, imágenes fijas de arañas. En nuestro diseño, mejoraremos la preparación del CS usando 12-seg.14 clips de video de alta definición de tres tarántulas reptantes diferentes, cada una de apariencia notablemente diferente. Sin embargo, es importante señalar que el presente proyecto no será un estudio del miedo o la fobia a las arañas; solo usaremos video de alta definición para mejorar la preparación de CS.

2.1.3. Temas más sensibles. Limitaremos el reclutamiento a sujetos candidatos que se encuentren dentro de la mitad superior de la distribución de humanos normales en el Cuestionario de fobia a las arañas-1515 (SPQ-15) y para quienes es probable que los CS sean especialmente destacados. Sin embargo, para evitar posibles consecuencias clínicas adversas de la participación, excluiremos a los sujetos con características de fobia a las arañas diagnosticable (o la presencia de cualquier otro trastorno mental del Eje I).

2.1.4. Selección de sujetos con RC más fuertes. Para que un sujeto que haya completado la fase de Adquisición del Día 1 del experimento continúe con las fases restantes, necesitaremos que muestre una fuerte evidencia de condicionamiento, como se manifiesta en CR superiores a 0,25 µSiemens a al menos dos CS+. El estudio de Schiller10 empleó un corte de acondicionamiento diferencial de 0,10 µSiemens, pero según nuestra propia experiencia, preferimos el corte de puntuación sin procesar. El estudio Kindt8 no empleó tal corte.

2.1.5. Empleo de sondas adicionales para la presencia de RC latente. Los estudios de Kindt8 y Schiller10 emplearon dos de las cuatro técnicas disponibles para revelar la presencia de la RC latente: recuperación espontánea y reincorporación. En los experimentos actuales, también examinaremos la renovación y el ahorro. Esto requerirá que las SC se presenten en diferentes contextos, lo que se logrará de la siguiente manera. Cada una de las tres tarántulas diferentes aparecerá dentro de tres fondos o contextos diferentes, lo que dará como resultado un diseño de 3 x 3 y un total de nueve clips de video diferentes. El uso de video de alta definición en un televisor de pantalla grande ayudará a reducir el problema de contexto con contexto. La secuencia de presentación de los nueve clips variará pseudoaleatoriamente entre sujetos dentro de un grupo, y será idéntica entre grupos.

SELECCIÓN DE ASIGNATURAS 3.1. Criterios de inclusión/exclusión 3.1.1. Criterios de inclusión. 1) Edad 18-35 2) Mitad superior de la distribución humana normal del Cuestionario de fobia a las arañas-15.

3.2. Criterios de exclusión 3.2.1. Criterios de exclusión antes de someterse a la primera sesión experimental. 1) Cualquiera de los siguientes criterios para la fobia a las arañas diagnosticable: a) miedo marcado o persistente a las arañas que es excesivo o irrazonable; b) ansiedad intensa o pánico ante la exposición a una araña; c) evitación de las arañas, anticipación ansiosa de la exposición a las arañas o angustia en presencia de las arañas, cualquiera de los cuales interfiere significativamente con la rutina normal de la persona, el funcionamiento académico o laboral, o las actividades o relaciones sociales; o d) marcada angustia por tener miedo a las arañas; 2) Cualquier trastorno mental actual del Eje I en la Entrevista clínica estructurada para DSM-IV (SCID); o 3) presencia de drogas de abuso, por ejemplo, opiáceos, marihuana, cocaína o anfetaminas, según lo determinado por análisis de orina. Además, se excluirán (4) candidatos de asignaturas que no hablen inglés porque las versiones validadas de algunos de los instrumentos y cuestionarios que se administrarán no están disponibles en otros idiomas.

3.3. Métodos de reclutamiento. Los candidatos a temas saludables se extraerán de los anuncios en los medios de comunicación. Se espera que la mayoría de los voluntarios de las materias provengan de un grupo de 250.000 estudiantes en el área de Boston. Ningún empleado o estudiante supervisado por los Investigadores se inscribirá en este estudio, ni los estudiantes de la Facultad de Medicina de Harvard. A los candidatos que manifiesten interés en participar se les programará una visita a nuestro laboratorio para evaluar si cumplen con los criterios de inclusión y exclusión.

PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO 5.1. Diseño. Usaremos SCR como la medida del CR. Hemos elegido SCR porque tenemos 25 años de experiencia con esta medida dependiente en estudios de condicionamiento humano.20 Los intervalos entre ensayos variarán entre 15 y 25 segundos. con una media de 20 seg. Se emplearán dos intervenciones activas de reconsolidación-bloqueo: 1) reactivación de propranolol como en Kindt,8 y 2) reactivación-extinción retardada como en Schiller.10 Los sujetos serán asignados aleatoriamente a una de tres condiciones: propranolol (40 mg; dosis única); placebo (dosis única); conductual (sin píldora). La farmacia de investigación creará y administrará la lista de aleatorización. El estudio será simple ciego. Las fases experimentales comprenderán tres días consecutivos y un cuarto día un mes después. Antes de comenzar el experimento, el sujeto establecerá su propio nivel de estimulación eléctrica (shock). Se les indicará que elijan un nivel que sea muy molesto pero no doloroso. El experimentador comenzará la estimulación a un nivel muy bajo, casi imperceptible, y aumentará gradualmente el nivel hasta que el sujeto diga "alto". Ese nivel se utilizará a lo largo de las sesiones experimentales.

5.1.1 Día 1 5.1.1.1 Entrevista y Cuestionario. Los candidatos para este proyecto se someterán a una evaluación integral para evaluar el historial médico y psiquiátrico y una entrevista clínica estructurada para confirmar la falta de diagnósticos psiquiátricos (SCID). Los sujetos también completarán el SPQ-15.15 Los candidatos elegibles procederán a la Habituación y Adquisición.

5.1.1.2 Habituación y Adquisición. Los sujetos verán un video de tres habitaciones (contextos), diferentes en color y contenido, presentado en un televisor de alta definición de 42". Los estímulos condicionados (CSs) serán tres videos diferentes de tarántulas, uno presentado en cada sala. Dos de las tres tarántulas servirán como dos CS+s y la tercera como CS-. Cada presentación de CS+ a veces será seguida por un shock (es decir, reforzado); el CS- nunca será seguido por un shock. El día 1 constará de dos componentes secuenciales: a) 2 presentaciones no reforzadas de cada CS (habituación), seguidas de b) 8 presentaciones de cada CS, con 5 de cada CS+ presentaciones seguidas de descarga (es decir, 63 % de refuerzo, adquisición). Todas las presentaciones de CS del Día 1 ocurrirán dentro del Contexto A.

5.1.2. El día 2 (intervención) consistirá en 1) propranolol (40 mg por vía oral) o placebo (por vía oral) seguido de 90 min. luego por una presentación única, no reforzada, de uno de los dos CS+s, designado el CS+ reactivado (CS+R) (después de Kindt8); o 2) una presentación única, no reforzada, del CS+R sin recibir una pastilla, seguida de 10 min. luego por a) 10 presentaciones CS+R no reforzadas más; b) 11 presentaciones no reforzadas del resto de CS+, designadas como CS+ sin intervención (CS+N); y c) 11 presentaciones CS- (después de Schiller10). Los sujetos serán asignados aleatoriamente a una de estas tres intervenciones (propranolol, placebo o conductual) después del día 1. Todas las presentaciones de CS del Día 2 se llevarán a cabo dentro del Contexto B.

5.1.3. El Día 3 (Renovación, Reincorporación) constará de tres componentes secuenciales: a) 2 presentaciones no reforzadas de cada una de las pruebas CS+R, CS+N y CS- (pruebas de renovación); b) 3 presentaciones de los EE. UU. solo, y c) 8 presentaciones adicionales no reforzadas cada CS+R, CS+N y CS- (ensayos de prueba de restablecimiento, también reextinción). Todas las presentaciones de CS del Día 3 ocurrirán dentro del Contexto A.

5.1.4. El Día 30 (Recuperación/Renovación Espontánea, Ahorros) constará de dos componentes secuenciales: a) 8 presentaciones no reforzadas de cada uno de CS+R, CS+N y CS- (ensayos de prueba de recuperación espontánea, también reextinción); yb) 8 presentaciones de cada uno de los dos CS+s con 63% de refuerzo, y el CS- (pruebas de prueba de ahorro durante la readquisición). Todas las presentaciones de CS del Día 30 ocurrirán dentro del Contexto C.

Se administrará el siguiente número de descargas a cada sujeto: Día 1: 10 descargas, Día 2: 0 descargas, Día 3: 3 descargas, Día 30: 10 descargas.