Pilotstudie av farmaceutiska och beteendemässiga interventioner för att behandla ångeststörningar

SÄRSKILT MÅL Syftet med detta projekt är att skapa en experimentell analys i form av ett optimalt Pavlovsk differentiell rädslakonditioneringsparadigm, inom vilket de relativa styrkorna hos olika nya farmakologiska och beteendemässiga, rekonsolideringsblockerande interventioner kan testas. Lika imponerande som Kindt8- och Schiller10-studierna är för att demonstrera farmakologiska och beteendemässiga rekonsolideringsblockerande interventioner hos normala människor, gör resultaten som produceras av dessa interventioner dem nästan värdelösa som potentiella analyser för rekonsolideringsblockad. Specifikt producerade båda interventionerna ett uppenbart totalt avskaffande av rädslaminnet, det vill säga att de båda innehåller en golveffekt. Syftet med detta arbete är att utveckla ett normalt mänskligt paradigm inom vilket både propranolol och fördröjd utrotning producerar betydande, men endast partiell minskning av CR, som sedan kan förbättras genom mer kraftfulla rekonsolideringsblockerande interventioner. Denna studie kommer inte att användas för att stödja en märkning, reklam eller indikationsändring av propanolol, och kommer inte att ordineras till en patientpopulation, administreringsväg eller dosering som avsevärt ökar risken.

2.1. Element i en ny design för att eliminera golveffekten 2.1.1. Ett starkare USA. Ett sätt att producera en CR som är mer motståndskraftig mot rekonsolideringsblockad, d.v.s. att minska golveffekten, skulle vara att använda en starkare US. Men eftersom vi i våra pågående studier av mänsklig konditionering redan använder en elektrisk stöt som valts ut i förväg av försökspersoner för att vara "mycket irriterande men inte smärtsam", tror vi att det skulle vara etiskt otillåtet att använda en nivå av chock över detta, och därför vi kommer inte att eftersträva denna möjlighet.

2.1.2. En mer "förberedd" CS. Det har länge visat sig att vissa klasser av CS:er, när de paras ihop med en US, producerar en starkare rädsla CR, d.v.s. de är mer "beredda" att ingå en association med USA.13 Schiller design10 använde inte en förberedd CS, men Kindt-studien8 gjorde, nämligen stillbilder av spindlar. I vår design kommer vi att förbättra beredskapen för CS genom att använda 12-sek.14 högupplösta videoklipp av tre olika krypande taranteller, var och en påfallande olika i utseende. Viktigt är dock att detta projekt inte kommer att vara en studie av spindelrädsla eller fobi; vi kommer bara att använda högupplöst video för att förbättra CS-beredskapen.

2.1.3. Mer känsliga ämnen. Vi kommer att begränsa rekryteringen till ämneskandidater som faller inom den övre hälften av fördelningen av normala människor på Spider Phobia Questionnaire-1515 (SPQ-15) och för vilka CSs sannolikt kommer att vara särskilt framträdande. Men för att undvika potentiella negativa kliniska konsekvenser av deltagande, kommer vi att utesluta ämnen med kännetecken av diagnoserbar spindelfobi (eller förekomsten av någon annan psykisk störning i Axis I).

2.1.4. Välj motiv med starkare CR. För att en försöksperson som har slutfört Dag 1-förvärvsfasen av experimentet ska fortsätta till de återstående faserna, kommer vi att kräva att de visar starka bevis på konditionering, vilket manifesteras i CRs större än 0,25 µSiemens till minst två CS+s. Schiller-studien10 använde ett differentialkonditioneringsgränsvärde på 0,10 µSiemens, men baserat på vår egen erfarenhet föredrar vi gränsvärdet för råpoäng. Kindt-studien8 använde ingen sådan gräns.

2.1.5. Använda ytterligare prober för närvaron av latent CR. Kindt8- och Schiller10-studierna använde två av de fyra tillgängliga teknikerna för att avslöja närvaron av latent CR: spontan återhämtning och återinförande. I föreliggande experiment kommer vi också att undersöka förnyelse och besparingar. Dessa kommer att kräva att CS:erna presenteras i olika sammanhang, vilket kommer att uppnås på följande sätt. Var och en av de tre olika tarantulerna kommer att dyka upp i tre olika bakgrunder, eller sammanhang, vilket resulterar i en 3 x 3 design och totalt nio olika videoklipp. Användningen av högupplöst video på en storbilds-TV kommer att bidra till att minska problemet med sammanhang med ett sammanhang. Presentationssekvensen för de nio klippen kommer att varieras pseudoslumpmässigt mellan ämnen inom en grupp och identisk mellan grupper.

ÄMNESVAL 3.1. Kriterier för inkludering/uteslutning 3.1.1. Inklusionskriterier. 1) Ålder 18-35 2) Övre hälften av den normala mänskliga distributionen av Spindelfobienkät-15.

3.2. Uteslutningskriterier 3.2.1. Uteslutningskriterier innan du genomgår den första experimentsessionen. 1) Något av följande kriterier för diagnoserbar spindelfobi: a) påtaglig eller ihållande rädsla för spindlar som är överdriven eller orimlig; b) intensiv ångest eller panik vid exponering för en spindel; c) undvikande av spindlar, orolig förväntan om exponering för spindlar, eller ångest i närvaro av spindlar, vilka påtagligt stör personens normala rutin, yrkesmässiga eller akademiska funktion, eller sociala aktiviteter eller relationer; eller d) påtaglig ångest över att ha rädsla för spindlar; 2) Alla aktuella psykiska störningar på axel I på den strukturerade kliniska intervjun för DSM-IV (SCID); eller 3) förekomst av missbruk av droger, t.ex. opiater, marijuana, kokain eller amfetamin, som fastställts genom urintestning. Dessutom kommer (4) icke-engelsktalande ämneskandidater att uteslutas eftersom validerade versioner av vissa av instrumenten och frågeformulären som ska administreras inte är tillgängliga på andra språk.

3.3. Rekryteringsmetoder. Friska ämneskandidater kommer att dras från annonser i media. De flesta ämnesvolontärer förväntas hämtas från poolen med 250 000 studenter i Boston-området. Inga anställda eller studenter som övervakas av utredarna kommer att skrivas in i denna studie, inte heller Harvard Medical School-studenter. Kandidater som uttrycker intresse för att delta kommer att göra ett besök på vårt laboratorium för att utvärdera om de uppfyller inklusions- och exkluderingskriterierna.

STUDIEPROCEDURER 5.1. Design. Vi kommer att använda SCR som mått på CR. Vi har valt SCR eftersom vi har 25 års erfarenhet av detta beroende mått i humana konditioneringsstudier.20 Intertrialintervall kommer att variera inom 15 och 25 sek. med ett medelvärde av 20 sek. Två aktiva rekonsolideringsblockerande interventioner kommer att användas: 1) Propranolol-reaktivering som i Kindt,8 och 2) Reaktiveringsfördröjd extinktion som i Schiller.10 Försökspersoner kommer att randomiseras till ett av tre tillstånd: propranolol (40 mg; enkeldos); placebo (engångsdos); beteendemässigt (inget piller). Forskningsapoteket kommer att skapa och hantera randomiseringslistan. Studien kommer att vara singelblind. De experimentella faserna kommer att omfatta tre dagar i följd och en fjärde dag en månad senare. Innan experimentet påbörjas kommer försökspersonen att ställa in sin egen nivå av elektrisk stimulering (chock). De kommer att instrueras att välja en nivå som är mycket irriterande men inte smärtsam. Försöksledaren kommer att starta stimuleringen på en mycket låg, nästan omärklig nivå och gradvis öka nivån tills försökspersonen säger "stopp". Den nivån kommer sedan att användas under experimentsessionerna.

5.1.1 Dag 1 5.1.1.1 Intervju och enkät. Kandidater till detta projekt kommer att genomgå en omfattande utvärdering för att bedöma psykiatrisk och medicinsk historia och en strukturerad klinisk intervju för att bekräfta bristen på psykiatriska diagnoser (SCID). Ämnen kommer också att slutföra SPQ-15.15 Kvalificerade kandidater kommer att gå vidare till Habituation and Acquisition.

5.1.1.2 Tillvänjning och förvärv. Försökspersoner kommer att se video av tre rum (sammanhang), olika i färg och innehåll, presenterade på en 42-tums högupplöst TV. De betingade stimuli (CSs) kommer att vara tre olika videor av tarantulas, en presenterad i varje rum. Två av de tre tarantellerna kommer att fungera som de två CS+s och den tredje som CS-. Varje CS+-presentation kommer ibland att följas av chock (d.v.s. förstärkt); CS- kommer aldrig att följas av chock. Dag 1 kommer att bestå av två sekventiella komponenter: a) 2 oförstärkta presentationer av varje CS (tillvänjning), följt av b) 8 presentationer av varje CS, med 5 av varje CS+-presentationer följt av chock (dvs. 63 % förstärkning, förvärv). Hela dag 1 CS-presentationer kommer att ske inom kontext A.

5.1.2. Dag 2 (intervention) kommer att bestå av antingen 1) propranolol (40 mg oralt) eller placebo (oralt) följt 90 min. senare genom en enda, oförstärkt presentation av en av de två CS+s, betecknad den återaktiverade CS+ (CS+R) (efter Kindt8); eller 2) en enda, oförstärkt presentation av CS+R utan att ha fått ett piller, följt 10 min. senare av a) 10 ytterligare oförstärkta CS+R-presentationer; b) 11 oförstärkta presentationer av de återstående CS+, betecknade CS+ utan ingrepp (CS+N); och c) 11 CS-presentationer (efter Schiller10). Försökspersoner kommer att randomiseras till en av dessa tre interventioner (propranolol, placebo eller beteende) efter dag 1. Hela dag 2 CS-presentationer kommer att äga rum inom kontext B.

5.1.3. Dag 3 (förnyelse, återställning) kommer att bestå av tre sekventiella komponenter: a) 2 oförstärkta presentationer var och en av CS+R, CS+N och CS- (förnyelsetestförsök); b) 3 presentationer av enbart USA, och c) 8 ytterligare oförstärkta presentationer vardera CS+R, CS+N och CS- (återställningstestförsök, även återutdöende). Hela dag 3 CS-presentationer kommer att ske inom kontext A.

5.1.4. Dag 30 (spontan återhämtning/förnyelse, besparingar) kommer att bestå av två sekventiella komponenter: a) 8 oförstärkta presentationer var och en av CS+R, CS+N och CS- (spontanåterhämtningstestförsök, även re-extinktion); och b) 8 presentationer vardera av de två CS+s med 63% förstärkning, och CS- (spartestförsök under återanskaffning). Hela dagen 30 CS-presentationer kommer att ske inom Context C.

Följande antal stötar kommer att levereras till varje försöksperson: Dag 1: 10 stötar, Dag 2: 0 stötar, Dag 3: 3 stötar, Dag 30: 10 stötar.