Studio pilota di interventi farmaceutici e comportamentali per il trattamento dei disturbi d'ansia

SCOPO SPECIFICO L'obiettivo di questo progetto è quello di creare un test sperimentale sotto forma di un paradigma di condizionamento differenziale pavloviano ottimale della paura, all'interno del quale i punti di forza relativi di vari nuovi interventi farmacologici e comportamentali di blocco del riconsolidamento possono essere testati. Per quanto impressionanti siano gli studi Kindt8 e Schiller10 per dimostrare gli interventi di blocco del riconsolidamento della paura farmacologica e comportamentale negli esseri umani normali, i risultati prodotti da questi interventi li rendono quasi inutili come potenziali test per il blocco del riconsolidamento. Nello specifico, entrambi gli interventi hanno prodotto un'apparente totale abolizione del ricordo della paura, ovvero contengono entrambi un effetto pavimento. Lo scopo di questo lavoro è sviluppare un normale paradigma umano all'interno del quale sia il propranololo che l'estinzione ritardata producano una riduzione significativa, ma solo parziale, della CR, che potrebbe quindi essere migliorata da interventi più potenti di blocco del riconsolidamento. Questo studio non verrà utilizzato per supportare un cambiamento di etichetta, pubblicità o indicazione di propanololo e non sarà prescritto in una popolazione di pazienti, via di somministrazione o dosaggio che aumenta significativamente il rischio.

2.1. Elementi di un nuovo design per eliminare l'effetto pavimento 2.1.1. Stati Uniti più forti. Un modo per produrre un CR più resistente al blocco del riconsolidamento, cioè per ridurre l'effetto pavimento, sarebbe utilizzare un US più forte. Tuttavia, poiché nei nostri studi in corso sul condizionamento umano stiamo già utilizzando uno shock elettrico selezionato in anticipo da soggetti come "altamente fastidiosi ma non dolorosi", riteniamo che utilizzare un livello di shock superiore a questo sarebbe eticamente inammissibile, e quindi non perseguiremo questa possibilità.

2.1.2. Un CS più "preparato". È stato a lungo dimostrato che alcune classi di CS, quando accoppiate con gli Stati Uniti, producono un CR di paura più forte, cioè sono più "preparate" ad entrare in associazione con gli Stati Uniti.13 Il progetto Schiller10 non utilizzava un CS preparato, ma lo studio Kindt8 faceva, cioè, immagini fisse di ragni. Nel nostro progetto, miglioreremo la preparazione del CS utilizzando 12-sec.14 clip video ad alta definizione di tre diverse tarantole striscianti, ognuna notevolmente diversa nell'aspetto. È importante sottolineare, tuttavia, che il presente progetto non sarà uno studio sulla paura o sulla fobia dei ragni; useremo solo video ad alta definizione per migliorare la preparazione CS.

2.1.3. Soggetti più delicati. Limiteremo il reclutamento ai soggetti candidati che rientrano nella metà superiore della distribuzione degli esseri umani normali sul Spider Phobia Questionnaire-1515 (SPQ-15) e per i quali è probabile che i CS siano particolarmente salienti. Tuttavia, al fine di evitare potenziali conseguenze cliniche avverse della partecipazione, escluderemo i soggetti con caratteristiche di fobia del ragno diagnosticabile (o la presenza di qualsiasi altro disturbo mentale di Asse I).

2.1.4. Selezione di soggetti con CR più forti. Affinché un soggetto che ha completato la fase di acquisizione del giorno 1 dell'esperimento possa procedere alle fasi rimanenti, sarà necessario che mostri una forte evidenza di condizionamento, come si manifesta in CR superiori a 0,25 µSiemens ad almeno due CS + s. Lo studio Schiller10 ha utilizzato un limite di condizionamento differenziale di 0,10 µSiemens, ma in base alla nostra esperienza, preferiamo il limite del punteggio grezzo. Lo studio Kindt8 non ha utilizzato tale cut-off.

2.1.5. Impiegando sonde aggiuntive per la presenza del CR latente. Gli studi Kindt8 e Schiller10 hanno impiegato due delle quattro tecniche disponibili per rivelare la presenza del CR latente: recupero spontaneo e ripristino. Nelle presenti sperimentazioni esamineremo anche il rinnovo e il risparmio. Ciò richiederà che i CS siano presentati in diversi contesti, che saranno raggiunti nel modo seguente. Ognuna delle tre diverse tarantole apparirà all'interno di tre diversi sfondi, o contesti, risultando in un design 3 x 3 e un totale di nove diversi video clip. L'uso di video ad alta definizione su un televisore a grande schermo contribuirà a ridurre il problema del contesto con il contesto. La sequenza di presentazione delle nove clip sarà variata in modo pseudocasuale tra i soggetti all'interno di un gruppo e identica tra i gruppi.

SELEZIONE DEI SOGGETTI 3.1. Criteri di inclusione/esclusione 3.1.1. Criterio di inclusione. 1) Età 18-35 2) Metà superiore della normale distribuzione umana del questionario Spider Phobia-15.

3.2. Criteri di esclusione 3.2.1. Criteri di esclusione prima di sottoporsi alla prima sessione sperimentale. 1) Uno qualsiasi dei seguenti criteri per diagnosticare la fobia dei ragni: a) paura marcata o persistente dei ragni che è eccessiva o irragionevole; b) intensa ansia o panico per l'esposizione a un ragno; c) evitamento dei ragni, anticipazione ansiosa dell'esposizione ai ragni o angoscia in presenza di ragni, ognuno dei quali interferisce in modo significativo con la normale routine della persona, il funzionamento lavorativo o scolastico o le attività o relazioni sociali; o d) marcato disagio per la paura dei ragni; 2) Qualsiasi disturbo mentale attuale dell'Asse I nell'Intervista Clinica Strutturata per il DSM-IV (SCID); o 3) presenza di droghe d'abuso, ad esempio oppiacei, marijuana, cocaina o anfetamine, come determinato dal test delle urine. Inoltre (4) i candidati soggetti non di lingua inglese saranno esclusi perché le versioni convalidate di alcuni degli strumenti e dei questionari da somministrare non sono disponibili in altre lingue.

3.3. Modalità di reclutamento. I candidati soggetti sani saranno estratti dagli annunci nei media. La maggior parte dei volontari in materia dovrebbe provenire dal pool di 250.000 studenti nell'area di Boston. Nessun dipendente o studente supervisionato dagli investigatori sarà iscritto a questo studio, né gli studenti della Harvard Medical School. I candidati che manifestano interesse a partecipare saranno programmati per effettuare una visita presso il nostro laboratorio per la valutazione del rispetto dei criteri di inclusione ed esclusione.

PROCEDURE DI STUDIO 5.1. Progetto. Useremo SCR come misura del CR. Abbiamo scelto SCR perché abbiamo 25 anni di esperienza con questa misura dipendente negli studi sul condizionamento umano.20 Gli intervalli tra le prove varieranno tra 15 e 25 sec. con una media di 20 sec. Saranno impiegati due interventi attivi di blocco del riconsolidamento: 1) riattivazione del propranololo come in Kindt,8 e 2) estinzione ritardata della riattivazione come in Schiller.10 I soggetti saranno randomizzati a una delle tre condizioni: propranololo (40 mg; dose singola); placebo (dose singola); comportamentale (nessuna pillola). La farmacia di ricerca creerà e gestirà l'elenco di randomizzazione. Lo studio sarà in singolo cieco. Le fasi sperimentali comprenderanno tre giorni consecutivi e un quarto giorno un mese dopo. Prima di iniziare l'esperimento, il soggetto imposterà il proprio livello di stimolazione elettrica (shock). Saranno istruiti a scegliere un livello che sia molto fastidioso ma non doloroso. Lo sperimentatore inizierà la stimolazione a un livello molto basso, quasi impercettibile e aumenterà gradualmente il livello finché il soggetto non dirà "stop". Quel livello verrà poi utilizzato durante le sessioni sperimentali.

5.1.1 Giorno 1 5.1.1.1 Intervista e Questionario. I candidati per questo progetto saranno sottoposti a una valutazione completa per valutare la storia psichiatrica e medica e un colloquio clinico strutturato per confermare la mancanza di diagnosi psichiatriche (SCID). I soggetti completeranno anche l'SPQ-15.15 I candidati idonei procederanno all'abituazione e all'acquisizione.

5.1.1.2 Abituazione e acquisizione. I soggetti vedranno video di tre stanze (contesti), diversi per colore e contenuto, presentati su un televisore 42" ad alta definizione. Gli stimoli condizionati (CS) saranno tre diversi video di tarantole, uno presentato in ogni stanza. Due delle tre tarantole fungeranno da due CS+ e la terza da CS-. Ogni presentazione CS+ a volte sarà seguita da uno shock (cioè rinforzato); il CS- non sarà mai seguito da uno shock. Il giorno 1 sarà composto da due componenti sequenziali: a) 2 presentazioni non rinforzate di ogni CS (assuefazione), seguite da b) 8 presentazioni di ogni CS, con 5 presentazioni di ogni CS+ seguite da shock (cioè, 63% di rinforzo, acquisizione). Tutte le presentazioni CS del Giorno 1 si svolgeranno all'interno del Contesto A.

5.1.2. Il giorno 2 (intervento) consisterà in 1) propranololo (40 mg per via orale) o placebo (orale) seguito da 90 min. successivamente da una singola presentazione non rinforzata di uno dei due CS+, designato CS+ riattivato (CS+R) (dopo Kindt8); o 2) una singola presentazione non rinforzata del CS+R senza ricevere una pillola, seguita da 10 min. successivamente da a) 10 ulteriori presentazioni CS+R non rinforzate; b) 11 presentazioni non rinforzate del restante CS+, designato CS+ senza intervento (CS+N); ec) 11 presentazioni SC (dopo Schiller10). I soggetti saranno randomizzati a uno di questi tre interventi (propranololo, placebo o comportamentale) dopo il giorno 1. Tutte le presentazioni CS del Giorno 2 si svolgeranno all'interno del Contesto B.

5.1.3. Il Giorno 3 (Rinnovo, Reintegrazione) consisterà in tre componenti sequenziali: a) 2 presentazioni non rinforzate ciascuna delle CS+R, CS+N e CS- (prove di rinnovo); b) 3 presentazioni dei soli Stati Uniti, e c) 8 ulteriori presentazioni non rinforzate ciascuna CS+R, CS+N e CS- (test di reintegrazione, anche re-estinzione). Tutte le presentazioni CS del Giorno 3 si svolgeranno all'interno del Contesto A.

5.1.4. Il giorno 30 (Recupero/Rinnovo spontaneo, Risparmio) sarà composto da due componenti sequenziali: a) 8 presentazioni non rinforzate ciascuna delle CS+R, CS+N e CS- (prove di test di recupero spontaneo, anche riestinzione); eb) 8 presentazioni ciascuna delle due CS+ con rinforzo del 63% e la CS- (test di risparmio durante la riacquisizione). Tutte le presentazioni CS del giorno 30 si svolgeranno all'interno del contesto C.

A ciascun soggetto verrà erogato il seguente numero di scariche: Giorno 1: 10 scariche, Giorno 2: 0 scosse, Giorno 3: 3 scariche, Giorno 30: 10 scariche.