Kísérleti tanulmány a szorongásos rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerészeti és viselkedési beavatkozásokról

SPECIFIKUS CÉLKITŰZÉS A projekt célja egy optimális pavlovi differenciális félelem-kondicionáló paradigma formájában egy kísérleti assay létrehozása, amelyen belül különböző újszerű farmakológiai és viselkedési, rekonszolidációt gátló beavatkozások egymáshoz viszonyított erősségei tesztelhetők. Bármennyire lenyűgözőek a Kindt8 és Schiller10 tanulmányok a farmakológiai és viselkedésbeli félelem-visszakonszolidációs blokkoló beavatkozások demonstrálására normál emberekben, ezeknek a beavatkozásoknak az eredménye szinte használhatatlanná teszi őket a rekonszolidációs blokád potenciális vizsgálataként. Konkrétan, mindkét beavatkozás a félelememlékezet látszólagos teljes megszüntetését eredményezte, azaz mindkettő tartalmaz padlóhatást. A munka célja egy olyan normális emberi paradigma kidolgozása, amelyen belül mind a propranolol, mind a késleltetett extinkció jelentős, de csak részleges CR-csökkenést eredményez, amely azután hatékonyabb rekonszolidációt gátló beavatkozásokkal javítható. Ezt a vizsgálatot nem használják fel a propanolol címkéjének, reklámozásának vagy indikációinak megváltoztatására, és nem írják elő olyan betegpopulációnak, beadási módnak vagy adagolásnak, amely jelentősen növeli a kockázatot.

2.1. Új kialakítás elemei a padlóhatás megszüntetésére 2.1.1. Egy erősebb USA. A rekonszolidációs blokáddal szemben ellenállóbb CR előállításának, azaz a padlóhatás csökkentésének egyik módja az lenne, ha erősebb US-t használnánk. Mivel azonban folyamatban lévő humán kondicionálási vizsgálataink során már olyan áramütést használunk, amelyet az alanyok előzetesen úgy választottak ki, hogy "nagyon bosszantó, de nem fájdalmas" legyen, úgy gondoljuk, hogy etikailag megengedhetetlen lenne ennél magasabb szintű sokk alkalmazása. nem fogunk élni ezzel a lehetőséggel.

2.1.2. Egy jobban "felkészült" CS. Régóta bebizonyosodott, hogy a CS-k bizonyos osztályai az Egyesült Államokkal párosítva erősebb félelem-CR-t váltanak ki, azaz jobban „fel vannak készülve” az Egyesült Államokkal való kapcsolatra.13 A Schiller-terv10 nem használt előkészített CS-t, a Kindt-tanulmány8 viszont igen, azaz a pókok állóképeit. Tervezésünkben a CS felkészültségét 12 mp.14 használatával fokozzuk nagy felbontású videoklipek három különböző mászó tarantuláról, amelyek mindegyike feltűnően eltérő megjelenésű. Fontos azonban, hogy a jelen projekt nem a pókfélelem vagy a fóbia tanulmányozása lesz; csak a nagyfelbontású videót használjuk a CS felkészültség fokozására.

2.1.3. Érzékenyebb témák. Azokra a jelöltekre korlátozzuk a toborzást, akik a Pókfóbia Kérdőív-1515 (SPQ-15) alapján a normál emberek megoszlásának felső felébe esnek, és akik számára a CS-k valószínűleg különösen kiemelkedőek. A részvétel esetleges káros klinikai következményeinek elkerülése érdekében azonban kizárjuk azokat az alanyokat, akiknél diagnosztizálható pókfóbia jellemző (vagy bármely más I. tengely mentális rendellenesség jelenléte).

2.1.4. Erősebb CR-t tartalmazó témák kiválasztása. Ahhoz, hogy az alany, aki befejezte a kísérlet 1. napi beszerzési fázisát, továbbléphessen a fennmaradó fázisokra, megköveteljük, hogy erős bizonyítékot mutassanak a kondicionálásra, ami a 0,25 µSiemensnél nagyobb CR-ekben nyilvánul meg legalább két CS+-ig. A Schiller-tanulmány10 0,10 µSiemens differenciális kondicionálási küszöbértéket alkalmazott, de saját tapasztalataink alapján a nyers pontszám határértéket részesítjük előnyben. A Kindt-tanulmány8 nem alkalmazott ilyen határértéket.

2.1.5. További szondák alkalmazása a látens CR jelenlétére. A Kindt8 és Schiller10 tanulmányok a négy rendelkezésre álló technika közül kettőt alkalmaztak a látens CR jelenlétének feltárására: a spontán gyógyulást és a visszaállítást. Jelen kísérleteinkben a megújulást és a megtakarításokat is vizsgáljuk. Ezek megkövetelik, hogy a CS-ket különböző kontextusban mutassák be, ami a következő módon érhető el. A három különböző tarantulák mindegyike három különböző háttérrel vagy kontextussal jelenik meg, ami 3 x 3-as dizájnt és összesen kilenc különböző videoklipet eredményez. A nagy felbontású videó nagy képernyős televíziókon való használata segít csökkenteni a kontextus a kontextussal problémát. A kilenc klip bemutatásának sorrendje álvéletlenszerűen változik a csoporton belüli témák között, és azonos a csoportonként.

TÁRGYKIVÁLASZTÁS 3.1. Bevételi/kizárási kritériumok 3.1.1. Bevételi kritériumok. 1) Életkor 18-35 2) A Pókfóbia Kérdőív-15 normál emberi eloszlásának felső fele.

3.2. Kizárási kritériumok 3.2.1. Kizárási feltételek az első kísérleti munkamenet előtt. 1) A diagnosztizálható pókfóbia alábbi kritériumai közül bármelyik: a) kifejezett vagy tartós félelem a pókoktól, ami túlzott vagy ésszerűtlen; b) intenzív szorongás vagy pánik pókkal való érintkezéskor; c) a pókok kerülése, a pókokkal való érintkezés aggodalmas várakozása vagy a pókok jelenlétében való szorongás, amelyek bármelyike ​​jelentősen megzavarja a személy szokásos rutinját, foglalkozási vagy tanulmányi működését vagy társadalmi tevékenységeit vagy kapcsolatait; vagy d) kifejezett szorongás a pókoktól való félelem miatt; 2) Bármely aktuális I. tengely mentális rendellenesség a DSM-IV strukturált klinikai interjújában (SCID); vagy 3) kábítószer, például opiátok, marihuána, kokain vagy amfetaminok jelenléte, a vizeletvizsgálat alapján. Ezenkívül (4) az angolul nem beszélő tantárgyjelöltek kizárásra kerülnek, mivel egyes beadandó eszközök és kérdőívek validált verziói nem állnak rendelkezésre más nyelveken.

3.3. Toborzási módszerek. Az egészséges alany jelölteket a médiában megjelenő hirdetésekből fogják kiválasztani. A legtöbb tantárgy önkéntese várhatóan a Boston környéki 250 000 diákot számláló csoportból kerül ki. Ebbe a vizsgálatba nem vonnak be alkalmazottakat vagy hallgatókat, akiket a nyomozók felügyelnek, és a Harvard Medical School hallgatóit sem. Azok a pályázók, akik érdeklődésüket fejezik ki a részvétel iránt, meglátogatják laboratóriumunkat, hogy értékeljék, megfelelnek-e a felvételi és kizárási kritériumoknak.

TANULMÁNYI ELJÁRÁSOK 5.1. Tervezés. A CR mértékeként az SCR-t fogjuk használni. Azért választottuk az SCR-t, mert 25 éves tapasztalatunk van ezzel a függő mértékkel az emberi kondicionálási vizsgálatokban.20 A kísérletek közötti intervallumok 15 és 25 másodpercen belül változnak. 20 mp-es átlaggal. Két aktív rekonszolidáció-blokkoló beavatkozást alkalmazunk: 1) Propranolol-reaktiválás a Kindt-ben,8 és 2) Reaktiváció-késleltetett extinkció, mint Schillernél.10 Az alanyokat véletlenszerűen besorolják a következő három állapot egyikébe: propranolol (40 mg; egyszeri adag); placebo (egyszeri adag); viselkedési (nincs tabletta). A kutatópatika hozza létre és kezeli a randomizációs listát. A tanulmány egy vak lesz. A kísérleti fázisok három egymást követő napból és egy hónappal később egy negyedik napból állnak. A kísérlet megkezdése előtt az alany beállítja az elektromos stimuláció (sokk) szintjét. Azt az utasítást kapják, hogy válasszanak olyan szintet, amely nagyon bosszantó, de nem fájdalmas. A kísérletvezető nagyon alacsony, szinte észrevehetetlen szinten kezdi a stimulációt, és fokozatosan növeli a szintet, amíg az alany azt nem mondja, hogy "állj". Ezt a szintet azután a kísérleti munkamenetek során fogják használni.

5.1.1 1. nap 5.1.1.1 Interjú és kérdőív. A projektre pályázók átfogó értékelésen esnek át a pszichiátriai és kórtörténetük felmérése céljából, valamint egy strukturált klinikai interjún, hogy megerősítsék a pszichiátriai diagnózisok (SCID) hiányát. Az alanyok az SPQ-15.15-öt is kitöltik A megfelelő jelöltek a Beszoktatás és az akvizíció szakaszba lépnek.

5.1.1.2 Megszokás és megszerzés. Az alanyok három, színben és tartalomban eltérő szoba (kontextus) videóját nézhetik meg egy 42 hüvelykes nagyfelbontású televízión. A kondicionált ingerek (CS-k) három különböző videóból állnak a tarantulákról, minden szobában egy-egy bemutatásra. A három tarantulából kettő a két CS+, a harmadik pedig CS-ként fog szolgálni. Minden CS+ bemutatót néha sokk követ (azaz megerősítik); a CS-t soha nem fogja sokk követni. Az 1. nap két egymást követő komponensből áll: a) 2 megerősítetlen bemutatás minden CS-ből (szokás), majd b) 8 CS-bemutató, mindegyik CS+ bemutatóból 5-öt sokk követ (azaz 63%-os megerősítés, megszerzés). Az összes 1. napi CS-bemutató az A kontextusban fog megjelenni.

5.1.2. A 2. nap (beavatkozás) 1) propranololból (40 mg orálisan) vagy placebóból (szájon át) áll, majd 90 perc. később a két CS+ egyikének egyetlen, megerősítetlen bemutatásával, amelyet az újraaktivált CS+-nak (CS+R) neveztek el (Kindt8 után); vagy 2) a CS+R egyszeri, megerősítetlen bemutatása tabletta bevétele nélkül, majd 10 perccel. később a) 10 további megerősítetlen CS+R prezentációval; b) a fennmaradó CS+ 11 megerősítetlen bemutatása, beavatkozás nélküli CS+-ként (CS+N); és c) 11 CS- előadás (Schiller10 után). Az alanyokat az 1. napot követően véletlenszerűen besorolják e három beavatkozás valamelyikére (propranolol, placebo vagy viselkedési). Az egész 2. napos CS-bemutatókra a B kontextuson belül kerül sor.

5.1.3. A 3. nap (megújítás, visszaállítás) három egymást követő komponensből áll: a) 2 megerősítetlen bemutató a CS+R, CS+N és CS- (megújítási tesztpróbák) közül; b) 3 előadás egyedül az USA-ból, és c) további 8 megerősítetlen prezentáció a CS+R, CS+N és CS- (reinstatement test trials, re-extinction is). A 3. napi összes CS-bemutató az A kontextusban fog megjelenni.

5.1.4. A 30. nap (spontán felépülés/megújulás, megtakarítások) két egymást követő komponensből áll: a) 8 megerősítetlen bemutatás a CS+R, CS+N és CS- közül (spontán gyógyulási tesztek, újra kioltás is); és b) 8-8 prezentáció a két CS+-ról 63%-os erősítéssel és a CS--ről (megtakarító tesztpróbák az újrabeszerzés során). A 30. napi összes CS-bemutató a C kontextusban fog megjelenni.

A következő számú sokkot kapnak az egyes alanyok: 1. nap: 10 sokk, 2. nap: 0 sokk, 3. nap: 3 sokk, 30. nap: 10 sokk.