Badanie pilotażowe interwencji farmaceutycznych i behawioralnych w leczeniu zaburzeń lękowych

CEL SZCZEGÓŁOWY Celem tego projektu jest stworzenie eksperymentalnego testu w formie optymalnego paradygmatu warunkowania różnicowego Pawłowa, w ramach którego można przetestować względną siłę różnych nowatorskich interwencji farmakologicznych i behawioralnych, blokujących ponowne zagęszczenie. Choć badania Kindt8 i Schiller10 są imponujące, jeśli chodzi o wykazanie farmakologicznych i behawioralnych interwencji blokujących rekonsolidację strachu u normalnych ludzi, wyniki uzyskane przez te interwencje sprawiają, że są one prawie bezużyteczne jako potencjalne testy blokady rekonsolidacji. Konkretnie, obie interwencje spowodowały pozorne całkowite zniesienie pamięci strachu, tj. obie zawierają efekt podłogi. Celem tej pracy jest opracowanie normalnego ludzkiego paradygmatu, w ramach którego zarówno propranolol, jak i opóźniona ekstynkcja powodują znaczną, ale tylko częściową redukcję CR, którą można następnie poprawić za pomocą silniejszych interwencji blokujących rekonsolidację. Badanie to nie będzie wykorzystywane do uzasadnienia zmiany etykiety, reklamy lub wskazania propanololu i nie będzie przepisywane w populacji pacjentów, drodze podawania lub dawkowaniu, które znacznie zwiększa ryzyko.

2.1. Elementy nowej konstrukcji eliminujące efekt podłogi 2.1.1. Silniejsze USA. Jednym ze sposobów wytworzenia CR, który jest bardziej odporny na blokadę rekonsolidacji, tj. zmniejszenia efektu podłogi, byłoby użycie silniejszego US. Ponieważ jednak w naszych trwających badaniach nad uwarunkowaniami ludzkimi już stosujemy wstrząs elektryczny wybrany z góry przez badanych jako „wysoce irytujący, ale nie bolesny”, uważamy, że użycie wyższego poziomu wstrząsu byłoby etycznie niedopuszczalne, a zatem nie skorzystamy z tej możliwości.

2.1.2. Bardziej „przygotowany” CS. Od dawna wykazano, że niektóre klasy CS, w połączeniu z USA, wytwarzają silniejszą CR strachu, tj. są bardziej „przygotowane” do wejścia w związek z USA.13 Projekt Schillera10 nie wykorzystywał przygotowanego CS, ale badanie Kindta8 zawierało, a mianowicie nieruchome zdjęcia pająków. W naszym projekcie poprawimy gotowość CS za pomocą 12-sek.14 klipy wideo w wysokiej rozdzielczości przedstawiające trzy różne pełzające tarantule, z których każda wyraźnie różni się wyglądem. Co jednak ważne, niniejszy projekt nie będzie badaniem strachu przed pająkami czy fobii; będziemy używać tylko wideo w wysokiej rozdzielczości, aby zwiększyć gotowość CS.

2.1.3. Bardziej wrażliwe tematy. Ograniczymy rekrutację do kandydatów, którzy mieszczą się w górnej połowie rozkładu normalnych ludzi na Kwestionariuszu Pajęczej Fobii-1515 (SPQ-15) i dla których CS będą prawdopodobnie szczególnie istotne. Jednak w celu uniknięcia potencjalnych negatywnych konsekwencji klinicznych udziału wykluczymy osoby z cechami rozpoznawalnej fobii pająkowej (lub obecnością jakiegokolwiek innego zaburzenia psychicznego osi I).

2.1.4. Wybieranie przedmiotów z silniejszymi CR. Aby osoba, która ukończyła fazę akwizycji dnia 1 eksperymentu, mogła przejść do pozostałych faz, będziemy wymagać, aby wykazywał silne dowody warunkowania, przejawiające się w CR większych niż 0,25 µSiemensa do co najmniej dwóch CS+. W badaniu Schillera10 zastosowano odcięcie różnicowego warunkowania na poziomie 0,10 µSiemensa, ale w oparciu o nasze własne doświadczenia preferujemy surowy punkt odcięcia. Badanie Kindt8 nie stosowało takiego punktu odcięcia.

2.1.5. Zastosowanie dodatkowych sond na obecność utajonego CR. W badaniach Kindt8 i Schiller10 wykorzystano dwie z czterech dostępnych technik ujawniania obecności utajonej CR: spontaniczne wyzdrowienie i przywrócenie. W obecnych eksperymentach zbadamy również odnowienie i oszczędności. Będzie to wymagało przedstawienia CS w różnych kontekstach, co zostanie osiągnięte w następujący sposób. Każda z trzech różnych ptaszników pojawi się w trzech różnych tłach lub kontekstach, co daje projekt 3 x 3 i łącznie dziewięć różnych klipów wideo. Wykorzystanie wideo w wysokiej rozdzielczości na telewizorze z dużym ekranem pomoże zredukować problem kontekstu z kontekstem. Sekwencja prezentacji dziewięciu klipów będzie pseudolosowo zróżnicowana wśród osób w grupie i identyczna we wszystkich grupach.

WYBÓR PRZEDMIOTÓW 3.1. Kryteria włączenia/wyłączenia 3.1.1. Kryteria przyjęcia. 1) Wiek 18-35 2) Górna połowa rozkładu normalnych ludzi Kwestionariusza Pajęczej Fobii-15.

3.2. Kryteria wykluczenia 3.2.1. Kryteria wykluczenia przed poddaniem się pierwszej sesji eksperymentalnej. 1) Którekolwiek z poniższych kryteriów rozpoznawalnej fobii pająkowej: a) wyraźny lub uporczywy strach przed pająkami, który jest nadmierny lub nieuzasadniony; b) intensywny niepokój lub panika po kontakcie z pająkiem; c) unikanie pająków, niespokojne oczekiwanie na kontakt z pająkami lub niepokój w obecności pająków, z których każdy znacznie zakłóca normalną rutynę danej osoby, jej funkcjonowanie zawodowe lub akademickie lub działalność społeczną lub relacje; lub d) wyraźny niepokój związany ze strachem przed pająkami; 2) Jakiekolwiek aktualne zaburzenie psychiczne Osi I w Ustrukturyzowanym Wywiadzie Klinicznym dla DSM-IV (SCID); lub 3) obecność środków odurzających, np. opiatów, marihuany, kokainy lub amfetaminy, co ustalono na podstawie badania moczu. Ponadto (4) kandydaci na przedmiot nieanglojęzyczni zostaną wykluczeni, ponieważ zatwierdzone wersje niektórych narzędzi i kwestionariuszy, które mają być zastosowane, nie są dostępne w innych językach.

3.3. Metody rekrutacji. Zdrowi kandydaci na przedmiot zostaną wybrani z ogłoszeń w mediach. Oczekuje się, że większość ochotników przedmiotowych zostanie wybrana z puli 250 000 studentów z okolic Bostonu. Żaden pracownik ani studenci nadzorowani przez Badaczy nie zostaną włączeni do tego badania, podobnie jak studenci Harvard Medical School. Kandydaci, którzy wyrażą zainteresowanie udziałem, zostaną zaproszeni na wizytę w naszym laboratorium w celu oceny, czy spełniają kryteria włączenia i wyłączenia.

PROCEDURY STUDIÓW 5.1. Projekt. Jako miarę CR użyjemy SCR. Wybraliśmy SCR, ponieważ mamy 25 lat doświadczenia z tą zależną miarą w badaniach uwarunkowań człowieka. ze średnią 20 sek. Zastosowane zostaną dwie aktywne interwencje blokujące rekonsolidację: 1) reaktywacja propranololu, jak w Kindt,8 i 2) reaktywacja-opóźniona ekstynkcja, jak w Schiller.10 Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednego z trzech warunków: propranolol (40 mg; pojedyncza dawka); placebo (pojedyncza dawka); behawioralny (bez pigułek). Apteka badawcza utworzy listę randomizacyjną i będzie nią zarządzać. Badanie będzie pojedynczo ślepe. Fazy ​​eksperymentalne obejmą trzy kolejne dni i czwarty dzień miesiąc później. Przed przystąpieniem do eksperymentu osoba badana ustala własny poziom stymulacji elektrycznej (wstrząs). Zostaną poinstruowani, aby wybrać poziom, który jest bardzo irytujący, ale nie bolesny. Eksperymentator rozpoczyna stymulację na bardzo niskim, prawie niezauważalnym poziomie i stopniowo zwiększa poziom, aż osoba badana powie „stop”. Ten poziom będzie następnie używany podczas sesji eksperymentalnych.

5.1.1 Dzień 1 5.1.1.1 Wywiad i kwestionariusz. Kandydaci do tego projektu zostaną poddani kompleksowej ocenie w celu oceny historii psychiatrycznej i medycznej oraz ustrukturyzowanemu wywiadowi klinicznemu w celu potwierdzenia braku diagnoz psychiatrycznych (SCID). Badani wypełnią również SPQ-15.15 Kwalifikujący się kandydaci przejdą do przyzwyczajenia i nabycia.

5.1.1.2 Przyzwyczajenie i nabycie. Badani obejrzą wideo z trzech pomieszczeń (kontekstów), różniące się kolorem i treścią, prezentowane na 42-calowym telewizorze wysokiej rozdzielczości. Bodźcami warunkowymi (CS) będą trzy różne filmy przedstawiające ptaszniki, po jednym w każdym pokoju. Dwie z trzech ptaszników będą służyć jako dwa CS+, a trzecia jako CS-. Po każdej prezentacji CS+ czasami nastąpi szok (tj. wzmocniony); po CS- nigdy nie nastąpi szok. Dzień 1 będzie składał się z dwóch następujących po sobie elementów: a) 2 niewzmocnione prezentacje każdego CS (przyzwyczajenie), następnie b) 8 prezentacji każdego CS, z 5 prezentacjami każdego CS+, po których następuje szok (tj. 63% wzmocnienie, nabycie). Wszystkie prezentacje CS dnia 1. odbędą się w ramach kontekstu A.

5.1.2. Dzień 2 (interwencja) będzie się składał z 1) propranololu (40 mg doustnie) lub placebo (doustnie), a następnie 90 min. później przez pojedynczą, niewzmocnioną prezentację jednego z dwóch CS +, oznaczonego jako reaktywowany CS + (CS + R) (po Kindt8); lub 2) pojedyncza, niewzmocniona prezentacja CS+R bez przyjmowania pigułki, po 10 min. później przez a) 10 dalszych niewzmocnionych prezentacji CS+R; b) 11 niewzmocnionych prezentacji pozostałych CS+, oznaczonych jako CS+ bez interwencji (CS+N); oraz c) 11 prezentacji CS (według Schillera10). Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z tych trzech interwencji (propranolol, placebo lub behawioralna) po dniu 1. Wszystkie prezentacje CS dnia 2 odbędą się w ramach kontekstu B.

5.1.3. Dzień 3 (Odnowienie, Przywrócenie) będzie się składał z trzech następujących po sobie elementów: a) 2 niewzmocnione prezentacje, każda z CS+R, CS+N i CS- (próby odnowienia); b) 3 prezentacje samych Stanów Zjednoczonych, oraz c) 8 dalszych niewzmocnionych prezentacji, każda z CS+R, CS+N i CS- (próby przywrócenia, także ponowne wyginięcie). Wszystkie prezentacje CS dnia 3 odbędą się w ramach kontekstu A.

5.1.4. Dzień 30 (Spontaniczna regeneracja/odnowienie, oszczędności) będzie składać się z dwóch następujących po sobie elementów: a) 8 niewzmocnionych prezentacji, każda z CS+R, CS+N i CS- (próby testowe samoistnego wyzdrowienia, również reekstynkcji); oraz b) 8 prezentacji każdego z dwóch CS+ z 63% wzmocnieniem i CS- (próby testowe oszczędności podczas ponownego nabywania). Wszystkie prezentacje CS w dniu 30. odbędą się w kontekście C.

Każdemu pacjentowi zostanie podana następująca liczba wyładowań: Dzień 1: 10 wyładowań, Dzień 2: 0 wyładowań, Dzień 3: 3 wyładowania, Dzień 30: 10 wyładowań.