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Étude d'efficacité de l'hypothermie associée au sulfate de magnésium (MgSO4) dans la prise en charge des bébés à terme et proches du terme atteints d'encéphalopathie hypoxique ischémique (MagCool)

3 avril 2013 mis à jour par: Sajjad Rahman

Un essai contrôlé randomisé multicentrique comparant l'hypothermie thérapeutique associée au sulfate de magnésium (MgSO4) à l'hypothermie thérapeutique associée au placebo dans la prise en charge des bébés à terme et proches du terme atteints d'encéphalopathie hypoxique ischémique

Le but de cette étude est d'évaluer si l'ajout d'un médicament tel que le sulfate de magnésium tout en fournissant une hypothermie thérapeutique (ou un refroidissement) aux bébés asphyxiés à la naissance offre un avantage supplémentaire pour la survie et les résultats des bébés par rapport au refroidissement seul.

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'asphyxie périnatale continue d'être une cause majeure de mortalité et de morbidité néonatales, même dans les pays les plus avancés et les plus prospères du monde. L'incidence reste inchangée; 1 à 2 % des naissances vivantes dans les pays développés et beaucoup plus dans les pays en développement. L'asphyxie périnatale est un trouble multisystémique. Le cerveau néonatal est l'organe le plus important affecté par l'insulte asphyxique car les dommages neuronaux qui en résultent sont permanents. L'encéphalopathie ischémique hypoxique (EHI), le syndrome clinique pathognomonique de l'atteinte neuronale asphyxique, survient chez 50 à 60 % des bébés atteints d'asphyxie périnatale. Les EHI modérés et sévères entraînent une mortalité et une morbidité néonatales importantes. Parmi les patients atteints d'EHI modéré, 10 à 20 % meurent et 30 à 40 % développent un déficit neurologique, tandis que 50 % des patients atteints d'EHI sévère meurent et presque tous les survivants développent des déficits neurologiques. Par conséquent, le bilan de la société continue d'être très élevé malgré des améliorations spectaculaires de la survie néonatale intacte, en particulier dans les pays développés.

Jusqu'à ces dernières années, la prise en charge de l'EHI était limitée aux soins intensifs de support uniquement car il n'existait aucun traitement spécifique disponible pour sauver les neurones pendant l'EHI. Cependant, au cours de la dernière décennie, l'hypothermie thérapeutique est apparue comme une nouvelle thérapie prometteuse pour réduire la mortalité et la morbidité néonatales dues à l'EHI. Cela est dû à une meilleure compréhension de la physiologie des dommages neuronaux lors de l'insulte d'asphyxie. L'encéphalopathie ischémique hypoxique (EHI) est un processus dynamique qui évolue sur une période de soixante-douze heures à partir du moment de l'insulte. Deux épisodes distincts de lésions neuronales se produisent pendant cette période :

  1. L'insulte hypoxique immédiate (primaire) suivie d'une
  2. période de latence de récupération qui dure près de six heures.

Ceci est suivi d'une période beaucoup plus longue et profonde de dommages neuronaux secondaires dus à la libération de médiateurs chimiques. Les modalités thérapeutiques qui peuvent potentiellement réduire la libération de ces médiateurs chimiques fourniront un sauvetage neuronal. L'hypothermie contrôlée modérée (33,5-34,5 0C) offerte pendant les 72 premières heures après l'insulte asphyxique est l'une de ces modalités thérapeutiques qui a fait l'objet d'études animales ainsi que de vastes essais multicentriques chez les nourrissons humains au cours des deux dernières décennies.

Les études sur des modèles animaux n'ont pas seulement confirmé l'innocuité de l'hypothermie thérapeutique modérée ; ils ont également montré un sauvetage neuronal spectaculaire dans le modèle expérimental HIE d'agneaux soumis à une hypothermie thérapeutique prolongée immédiatement après la naissance. Cela a été suivi par des ECR pilotes chez des nourrissons humains ; dont les résultats ont été très encourageants. Cependant, un changement universel de pratique nécessite de grandes pistes multicentriques et des méta-analyses bien conçues.

Après avoir établi l'hypothermie thérapeutique comme modalité sûre et efficace de neuroprotection dans l'EHI, les néonatologistes sont confrontés à une nouvelle question. Les chercheurs peuvent-ils améliorer l'effet neuroprotecteur de l'hypothermie thérapeutique en ajoutant d'autres agents neuroprotecteurs potentiels ? Ces agents thérapeutiques potentiels comprennent le xénon, l'érythropoïétine, le sulfate de magnésium, l'allopurinol, les opioïdes, le topiramate, l'oxyde nitrique inhalé (iNO), la N-acétylcystine, la minocycline et la mélatonine.13,17 En raison de leurs différents mécanismes d'action, il est probable que ces thérapies neuroprotectrices puissent ajouter progressivement aux effets bénéfiques prouvés de l'hypothermie. En effet, l'hypothermie peut donner plus de temps à ces agents neuroprotecteurs pour agir dans une « fenêtre thérapeutique » élargie.13 Ces thérapies d'hypothermie plus feront l'objet de nombreux nouveaux ECR dans le monde entier au cours des prochaines années.

Le sulfate de magnésium, agent neuroprotecteur potentiel, agit en réduisant l'excitotoxicité neuronale. Le MgSO4 est utilisé depuis longtemps en obstétrique comme agent tocolytique et a un effet neuroprotecteur prouvé chez les bébés prématurés nés de mères tocolysées au MgSO4. Un ECR récemment mené chez des nouveau-nés humains a comparé le sulfate de magnésium postnatal à un placebo dans la prise en charge de l'EHI néonatal. Cette étude, qui n'a pas utilisé de traitement par hypothermie en raison du manque d'installations, a montré que le traitement au MgSO4 améliore les résultats neurologiques à la sortie chez les nouveau-nés à terme souffrant d'asphyxie périnatale sévère. Les études animales réalisées par le groupe de Knuckley ont comparé une combinaison d'hypothermie thérapeutique et de MgSO4 avec l'hypothermie thérapeutique seule. Dans leur modèle de rat, le MgSO4 seul a eu un effet bénéfique minimal. Cependant, MgSO4 plus hypothermie a eu un effet bénéfique significatif sur la réduction de la taille de l'infarctus post-asphyxie. Ce modèle animal d'AVC focal fournit une suggestion intrigante selon laquelle l'hypothermie plus MgSO4 fournit une neuroprotection additive. Aucune étude humaine n'a été réalisée jusqu'à présent pour tester la différence entre l'hypothermie thérapeutique seule et l'hypothermie thérapeutique plus MgSO4. L'étude Mag Cool (Hypothermie plus MgSO4 Vs Hypothermie plus placebo) testera cette hypothèse.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

300

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Arabie Saoudite
      • Riyadh, Arabie Saoudite
        • Recrutement
        • Arrayan Hospital-Dr Sulaiman Al Habib Medical Group
        • Contact:
          • Jassim Anabrees, MD,MRCPCH
          • Numéro de téléphone: 9690 +96614904000
          • E-mail: jasim1800@yahoo.com
        • Chercheur principal:
          • Jassim Anabress, MD
  • Egypte
      • Mansoura, Egypte
        • Recrutement
        • Mansoura University Children's Hospital
        • Contact:
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Mohamed T Khashaba
  • Emirats Arabes Unis
      • AlAin, Emirats Arabes Unis
        • Recrutement
        • Tawam Hospital
        • Contact:
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Aiman Rahmani, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Fares Chedid, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Moghis Rehman, MD
  • Malaisie
      • Kuala Lumpur, Malaisie
        • Recrutement
        • University Malaya Medical Center (UMMC)
        • Contact:
        • Contact:
          • Hasimah B Zainol, Nursing
          • Numéro de téléphone: 03-79492428/ 016-6217549
          • E-mail: hasimah@ummc.edu.my
        • Chercheur principal:
          • Lucy CS Lum, Professor
  • Qatar
      • Doha, Qatar, 00000
        • Recrutement
        • NICU,Women's Hospital, Hamad Medical Corporation
        • Contact:
        • Contact:
          • Sajjad Ur Rahman, MBBS,DCH,MCPS,FCPS,FRCPCH,FNP
          • Numéro de téléphone: +974-44396123
          • E-mail: magcoolstudy@hotmail.com
        • Sous-enquêteur:
          • Samawal Lutfi, MD, CABP, NPM (Dalhousie)
        • Sous-enquêteur:
          • Hussain Parappil, MBBS,MD,DCH,FRCPCH
  • Turquie
      • Ankara, Turquie
        • Recrutement
        • Zekai Tahir Burak Maternity Teaching Hospital
        • Contact:
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Fuat E Canpolat, MD
      • Diyarbakir, Turquie
        • Recrutement
        • Diyarbakir Children's Hospital
        • Contact:
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Melek Akar, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Heybet Tuzun, Pharm

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

Pas plus vieux que 6 heures (ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

Les bébés seront évalués séquentiellement selon les critères A, B et C énumérés ci-dessous :

A. Preuve d'asphyxie périnatale à la naissance : Nourrissons ≥ 35 semaines de gestation révolues admis à l'USIN avec au moins l'un des éléments suivants :

  1. Score d'Apgar <5 à 10 minutes après la naissance
  2. Nécessité continue de réanimation, y compris ventilation endotrachéale ou masque, 10 minutes après la naissance
  3. Acidose dans les 60 minutes suivant la naissance (définie comme toute occurrence de pH artériel ou veineux du cordon ombilical <7,00 ou autrement pH artériel ou capillaire <7,00)
  4. Déficit de base (-16 mmol/L ou plus) dans le cordon ombilical ou tout échantillon de sang (artériel, veineux ou capillaire) dans les 60 minutes suivant la naissance

Les nourrissons qui répondent aux critères A seront évalués pour savoir s'ils répondent aux critères d'entrée des anomalies neurologiques (B) par du personnel formé :

B. Preuve clinique d'encéphalopathie modérée à sévère, consistant en un état de conscience altéré (léthargie, stupeur ou coma) ET au moins l'un des éléments suivants :

  1. hypotonie
  2. réflexes anormaux, y compris anomalies oculomotrices ou pupillaires
  3. succion absente ou faible
  4. convulsions cliniques

Les nourrissons qui répondent aux critères A et B seront évalués par aEEG uniquement dans les unités où des installations de surveillance de la fonction cérébrale (CFM) sont disponibles.

C. (Facultatif) Durée d'au moins 30 minutes d'enregistrement EEG intégré d'amplitude qui montre une activité aEEG de fond anormale ou des convulsions. Il doit y avoir l'un des éléments suivants :

  1. fond normal avec une certaine activité convulsive
  2. activité épileptique continue
  3. activité modérément anormale : Bordure inférieure uniquement en dessous de 5 mV. la bordure supérieure reste au-dessus de 10 mV
  4. Activité gravement anormale (activité supprimée) : bordure inférieure inférieure à 5 mV et bordure supérieure inférieure à 10 mV

Critère d'exclusion:

  • Les nourrissons devraient avoir > 6 heures d'âge au moment de la randomisation. Tous les efforts seront faits pour assurer l'entrée dans l'étude avant l'âge de 3 heures.
  • Anomalies congénitales majeures, telles qu'une hernie diaphragmatique nécessitant une ventilation, ou anomalies congénitales évoquant une anomalie chromosomique ou d'autres syndromes incluant une dysgénésie cérébrale.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: LA PRÉVENTION
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: QUADRUPLE

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
ACTIVE_COMPARATOR: Hypothermie + sulfate de magnésium
Médicament: Sulfate de magnésium

10 % de MgSo4 (100 mg/ml) administré à une dose de 250 mg/kg IV q 24 h pour 3 doses (2,5 ml/kg).

Diluant : Dextrose 5 %.

Autres noms:
  • MgSo4
PLACEBO_COMPARATOR: Hypothermie + Placebo
Médicament: Placebo
Une solution saline normale à 0,9 % de chlorure de sodium est diluée dans du dextrose à 5 % à administrer à raison de 2,5 ml/kg IV toutes les 24 heures pour 3 doses.
Autres noms:
  • Chlorure de sodium à 0,9 %
  • Solution saline normale

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Résultat combiné de la mortalité et de l'incapacité neurodéveloppementale sévère
Délai: 18 - 24 mois
L'incapacité neurodéveloppementale sévère sera évaluée à la sortie de l'hôpital et à l'âge de 18 à 24 mois pour évaluer le retard de développement et la paralysie cérébrale à l'aide de l'échelle de Bayley du développement du nourrisson II.
18 - 24 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Hypotension persistante
Délai: Durée du traitement hypothermique (c'est-à-dire pendant les 96 premières heures)
Le développement d'une pression artérielle basse persistante malgré des mesures adéquates pour maintenir une pression artérielle normale sera évalué et enregistré tout au long du traitement par hypothermie.
Durée du traitement hypothermique (c'est-à-dire pendant les 96 premières heures)
Hémorragie pulmonaire
Délai: Durée du séjour à l'hôpital, une moyenne prévue allant jusqu'à 4 semaines
Le développement d'une hémorragie pulmonaire à n'importe quel stade du séjour à l'hôpital du patient sera enregistré.
Durée du séjour à l'hôpital, une moyenne prévue allant jusqu'à 4 semaines
Hémorragie intracrânienne
Délai: Durée du séjour à l'hôpital, une moyenne prévue allant jusqu'à 4 semaines
Le développement d'une hémorragie intracrânienne à n'importe quel stade du séjour à l'hôpital du patient sera enregistré par des échographies crâniennes en série le jour 1, le jour 3 et au besoin.
Durée du séjour à l'hôpital, une moyenne prévue allant jusqu'à 4 semaines
Hypertension pulmonaire
Délai: Durée de la thérapie d'hypothermie (c'est-à-dire pendant les 96 premières heures)
Le développement de l'hypertension pulmonaire à n'importe quel stade du séjour à l'hôpital du patient sera enregistré.
Durée de la thérapie d'hypothermie (c'est-à-dire pendant les 96 premières heures)
Temps de coagulation sanguine prolongé
Délai: Durée du traitement hypothermique (c'est-à-dire pendant les 96 premières heures)
Le développement d'un profil de coagulation anormal pendant le traitement par hypothermie sera enregistré.
Durée du traitement hypothermique (c'est-à-dire pendant les 96 premières heures)
Culture Septicémie prouvée
Délai: Durée du séjour à l'hôpital, une moyenne prévue allant jusqu'à 4 semaines
Le développement d'une septicémie avec une hémoculture positive pendant le séjour à l'hôpital du patient sera enregistré.
Durée du séjour à l'hôpital, une moyenne prévue allant jusqu'à 4 semaines
Entérocolite nécrosante
Délai: Durée du séjour à l'hôpital, une moyenne prévue allant jusqu'à 4 semaines
Le développement de l'entérocolite nécrosante pendant le séjour à l'hôpital du patient sera enregistré.
Durée du séjour à l'hôpital, une moyenne prévue allant jusqu'à 4 semaines
Arythmies cardiaques
Délai: Durée du traitement hypothermique (c'est-à-dire pendant les 96 premières heures)
Le développement de l'arythmie cardiaque pendant le traitement par hypothermie sera enregistré.
Durée du traitement hypothermique (c'est-à-dire pendant les 96 premières heures)
Thrombocytopénie
Délai: Durée du traitement hypothermique (c'est-à-dire pendant les 96 premières heures)
Le développement d'un faible nombre de plaquettes (<20 000) pendant le traitement par hypothermie sera enregistré
Durée du traitement hypothermique (c'est-à-dire pendant les 96 premières heures)
Thrombose veineuse majeure
Délai: Durée du séjour à l'hôpital, une moyenne prévue allant jusqu'à 4 semaines
Le développement d'une thrombose veineuse majeure ou d'un thrombus veineux majeur pendant le séjour à l'hôpital du patient sera enregistré.
Durée du séjour à l'hôpital, une moyenne prévue allant jusqu'à 4 semaines
Insuffisance rénale
Délai: Durée du séjour à l'hôpital, une moyenne prévue allant jusqu'à 4 semaines
L'évolution de l'insuffisance rénale pendant le séjour à l'hôpital du patient sera enregistrée
Durée du séjour à l'hôpital, une moyenne prévue allant jusqu'à 4 semaines
Tests de la fonction hépatique anormaux (enzymes hépatiques élevées)
Délai: Durée du séjour à l'hôpital, une moyenne prévue allant jusqu'à 4 semaines
Le développement d'enzymes hépatiques élevées pendant le séjour à l'hôpital du patient sera enregistré.
Durée du séjour à l'hôpital, une moyenne prévue allant jusqu'à 4 semaines
Pneumonie
Délai: Durée du séjour à l'hôpital, une moyenne prévue allant jusqu'à 4 semaines
Le développement d'une pneumonie pendant le séjour à l'hôpital du patient sera évalué et enregistré.
Durée du séjour à l'hôpital, une moyenne prévue allant jusqu'à 4 semaines
Syndrome de fuite d'air pulmonaire
Délai: Durée du séjour à l'hôpital, une moyenne prévue allant jusqu'à 4 semaines
Le développement du syndrome de fuite d'air pulmonaire pendant le séjour à l'hôpital du patient sera enregistré.
Durée du séjour à l'hôpital, une moyenne prévue allant jusqu'à 4 semaines
Séjour hospitalier prolongé vs raccourci
Délai: Du premier jour d'admission à l'USIN jusqu'au jour de la sortie, une moyenne prévue allant jusqu'à 4 semaines
Toute la durée du séjour à l'hôpital sera évaluée
Du premier jour d'admission à l'USIN jusqu'au jour de la sortie, une moyenne prévue allant jusqu'à 4 semaines
Score de neurodéveloppement
Délai: Le jour de la sortie de l'hôpital, une moyenne prévue de 4 semaines après l'admission
Un pédiatre du développement qui ne connaît pas les groupes d'étude évaluera le développement neurologique du patient le jour de sa sortie.
Le jour de la sortie de l'hôpital, une moyenne prévue de 4 semaines après l'admission
AEEG anormal
Délai: Avant la randomisation et pendant le traitement hypothermique (0 heures à 96 heures)
L'aEEG est utilisé pour mesurer la sévérité de l'encéphalopathie ischémique hypoxique (modérée ou sévère).
Avant la randomisation et pendant le traitement hypothermique (0 heures à 96 heures)
Présence de handicaps multiples
Délai: 18-24 mois
Handicaps multiples ((définis comme la présence de deux des éléments suivants chez un nourrisson âgé de 18 à 24 mois : handicap neuromoteur (niveau 3-5 sur la classification GMF), retard mental (score Bayley MDI <70), épilepsie, déficience visuelle corticale, surdité neurosensorielle)).
18-24 mois
Score de développement psychomoteur de Bayley inférieur à 70
Délai: 18-24 mois
18-24 mois
Perte auditive neurosensorielle égale ou supérieure à 40 dB
Délai: 18-24 mois
18-24 mois
Épilepsie
Délai: 18-24 mois
L'épilepsie est définie comme des crises récurrentes au-delà de la période néonatale, nécessitant un traitement anticonvulsivant au moment de l'évaluation
18-24 mois
Microcéphalie
Délai: 18-24 mois
Défini comme circonférence de la tête plus de 2 écarts-types en dessous de la moyenne
18-24 mois
Résultat de l'EEG ou de l'IRM
Délai: dans les 14 premiers jours de vie
Pour surveiller tout schéma EEG anormal et toute preuve de lésions ischémiques / hémorragiques à l'IRM
dans les 14 premiers jours de vie

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Sajjad Rahman

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Sajjad Ur Rahman, MBBS.DCH.MCPS.FCPS.FRCPCH.FNP, Hamad Medical Corporation

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 mai 2012

Achèvement primaire (ANTICIPÉ)

1 décembre 2013

Achèvement de l'étude (ANTICIPÉ)

1 juin 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

5 juillet 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

19 juillet 2012

Première publication (ESTIMATION)

20 juillet 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)

4 avril 2013

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

3 avril 2013

Dernière vérification

1 avril 2013

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • GC 1028A
  • HMC-GC1028A (AUTRE: Hamad Medical Corporation)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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