Исследование эффективности гипотермии плюс сульфат магния (MgSO4) при лечении доношенных и почти доношенных детей с гипоксически-ишемической энцефалопатией (MagCool)

Перинатальная асфиксия продолжает оставаться основной причиной неонатальной смертности и заболеваемости даже в самых технологически развитых и благополучных странах мира. Заболеваемость остается неизменной; 1-2% живорождений в развитых странах мира и намного выше в развивающихся странах. Перинатальная асфиксия является мультисистемным расстройством. Мозг новорожденного является наиболее важным органом, пораженным асфиксическим инсультом, поскольку возникающее в результате повреждение нейронов является необратимым. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ), патогномоничный клинический синдром асфиксического поражения нейронов, встречается у 50-60% новорожденных с перинатальной асфиксией. Умеренная и тяжелая ГИЭ вызывает значительную неонатальную смертность и заболеваемость. Среди больных с умеренной ГИЭ 10-20% умирают и у 30-40% развивается неврологический дефицит, тогда как 50% больных с тяжелой ГИЭ умирают и почти у всех выживших развивается неврологический дефицит. Следовательно, потери для общества продолжают оставаться очень высокими, несмотря на резкое улучшение выживаемости новорожденных, особенно в развитых странах мира.

До недавнего времени лечение ГИЭ ограничивалось поддерживающей интенсивной терапией только потому, что не существовало специфического лечения для спасения нейронов во время ГИЭ. Тем не менее, за последнее десятилетие терапевтическая гипотермия стала многообещающей новой терапией для снижения неонатальной смертности и заболеваемости вследствие ГИЭ. Это связано с улучшением понимания физиологии повреждения нейронов при асфиксическом инсульте. Гипоксическая ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) представляет собой динамический процесс, который развивается в течение семидесяти двух часов, начиная с момента инсульта. В это время происходят два различных эпизода повреждения нейронов:

1. Непосредственный (первичный) гипоксический инсульт с последующим
2. латентный период выздоровления, который длится почти шесть часов.

За этим следует гораздо более длительный и глубокий период вторичного повреждения нейронов из-за высвобождения химических медиаторов. Терапевтические методы, которые потенциально могут уменьшить высвобождение этих химических медиаторов, обеспечат спасение нейронов. Умеренная контролируемая гипотермия (33,5-34,5°C), предлагаемая в течение первых 72 часов после асфиксического инсульта, является одним из таких терапевтических методов, который был предметом исследований на животных, а также обширных многоцентровых исследований у младенцев за последние два десятилетия.

Исследования на животных моделях не только подтвердили безопасность умеренной терапевтической гипотермии; они также продемонстрировали резкое восстановление нейронов в экспериментальной модели HIE ягнят, подвергшихся длительной терапевтической гипотермии сразу после рождения. За этим последовали пилотные РКИ с участием младенцев; результаты которого были весьма обнадеживающими. Однако универсальное изменение практики требует больших хорошо разработанных многоцентровых исследований и мета-анализов.

Установив терапевтическую гипотермию как безопасный и эффективный способ нейропротекции при ГИЭ, неонатологи столкнулись с новым вопросом. Могут ли исследователи усилить нейропротекторный эффект терапевтической гипотермии путем добавления других потенциальных нейропротекторных агентов? Эти потенциальные терапевтические агенты включают ксенон, эритропоэтин, сульфат магния, аллопуринол, опиоиды, топирамат, ингаляционный оксид азота (iNO), N-ацетилцистин, миноциклин и мелатонин.13,17 Из-за их различных механизмов действия вполне вероятно, что эти нейропротекторные методы лечения могут постепенно усиливать доказанные положительные эффекты гипотермии. Действительно, гипотермия может выиграть дополнительное время для того, чтобы эти нейропротекторы подействовали в рамках расширенного «терапевтического окна».13 Эти гипотермия плюс терапия станут предметом многих новых РКИ по всему миру в течение следующих нескольких лет.

Сульфат магния, потенциальное нейропротекторное средство, действует путем снижения нейрональной эксайтотоксичности. MgSO4 уже давно используется в акушерстве в качестве токолитического агента и имеет доказанный нейропротекторный эффект у недоношенных детей, рожденных от матерей, подвергшихся токолизу MgSO4. В недавно проведенном РКИ с участием новорожденных людей сравнивали постнатальный сульфат магния с плацебо при лечении неонатальной ГИЭ. Это исследование, в котором не использовалась терапия гипотермией из-за отсутствия оборудования, показало, что лечение MgSO4 улучшает неврологические исходы при выписке у доношенных новорожденных с тяжелой перинатальной асфиксией. В исследованиях на животных, проведенных группой Накли, сравнивалась комбинация терапевтической гипотермии и MgSO4 с одной терапевтической гипотермией. В их крысиной модели только MgSO4 оказывал минимальный положительный эффект. Тем не менее, MgSO4 плюс гипотермия оказали значительное положительное влияние на уменьшение размера постасфиксического инфаркта. Эта модель очагового инсульта у животных дает интригующее предположение о том, что гипотермия в сочетании с MgSO4 обеспечивает дополнительную нейропротекцию. До сих пор не проводилось исследований на людях, чтобы проверить разницу между терапевтической гипотермией в чистом виде и терапевтической гипотермией в сочетании с MgSO4. Исследование Mag Cool (гипотермия плюс MgSO4 против гипотермии плюс плацебо) проверит эту гипотезу.