Effektivitetsundersøgelse af hypotermi plus magnesiumsulfat (MgSO4) i behandlingen af ​​spædbørn og spædbørn med hypoxisk iskæmisk encefalopati (MagCool)

Perinatal asfyksi fortsætter med at være en væsentlig årsag til neonatal dødelighed og sygelighed selv i de mest teknologisk avancerede og velstående lande i verden. Incidensen forbliver uændret; 1-2 % af levendefødte i udviklede lande og meget højere i udviklingslande. Perinatal asfyksi er en multisystemlidelse. Neonatal hjerne er det vigtigste organ, der påvirkes af asfyksisk fornærmelse, fordi den resulterende neuronale skade er permanent. Hypoxisk iskæmisk encefalopati (HIE), det patognomoniske kliniske syndrom af asfyksisk neuronal fornærmelse, forekommer hos 50-60 % af babyer med perinatal asfyksi. Moderat og svær HIE forårsager betydelig neonatal dødelighed og morbiditet. Blandt patienter med moderat HIE dør 10-20 % og 30-40 % udvikler neurologisk underskud, hvorimod 50 % af patienterne med svær HIE dør, og næsten alle overlevende udvikler neurologiske underskud. Derfor er afgiften på samfundet fortsat meget høj på trods af dramatiske forbedringer i neonatal intakt overlevelse, især i udviklede lande.

Indtil de seneste år var håndteringen af ​​HIE kun begrænset til understøttende intensivbehandling, fordi der ikke var nogen specifik behandling tilgængelig til at redde neuroner under HIE. Men i løbet af det sidste årti er terapeutisk hypotermi dukket op som en lovende ny terapi til at reducere neonatal dødelighed og morbiditet på grund af HIE. Dette skyldes forbedret forståelse af fysiologien af ​​neuronal skade under asfyksi fornærmelse. Hypoxisk iskæmisk encefalopati (HIE) er en dynamisk proces, der udvikler sig over en periode på 72 timer fra tidspunktet for fornærmelse. To distinkte episoder af neuronal skade opstår i løbet af denne tid:

1. Den umiddelbare (primære) hypoxiske fornærmelse efterfulgt af en
2. latent restitutionsperiode, som varer i næsten seks timer.

Dette efterfølges af en meget længere og dybtgående periode med sekundær neuronal skade på grund af frigivelsen af ​​kemiske mediatorer. Terapeutiske modaliteter, som potentielt kan reducere frigivelsen af ​​disse kemiske mediatorer, vil give neuronal redning. Moderat kontrolleret hypotermi (33,5-34,5 0C), der tilbydes i løbet af de første 72 timer efter den asfyksiske fornærmelse, er en sådan terapeutisk modalitet, som har været genstand for dyrestudier såvel som omfattende multicenter-spor hos spædbørn hos mennesker i løbet af de sidste to årtier.

Studierne på dyremodeller har ikke kun bekræftet sikkerheden ved moderat terapeutisk hypotermi; de har også vist en dramatisk neuronal redning i eksperimentel HIE-model af lam udsat for langvarig terapeutisk hypotermi umiddelbart efter fødslen. Dette blev efterfulgt af pilot-RCT'er hos menneskelige spædbørn; hvis resultater var meget opmuntrende. Men en universel ændring af praksis kræver store veldesignede multicenter-stier og metaanalyser.

Efter at have etableret terapeutisk hypotermi som en sikker og effektiv modalitet til neurobeskyttelse i HIE, står neonatologerne over for et nyt spørgsmål. Kan efterforskerne øge den neurobeskyttende effekt af terapeutisk hypotermi ved at tilføje andre potentielle neurobeskyttende midler? Disse potentielle terapeutiske midler omfatter Xenon, Erythropoetin, Magnisiumsulfat, Allopurinol, opoider, Topiramat, Inhaleret Nitrogenoxid (iNO), N-Acetylcystin, Minocyclin og Melatonin.13,17 På grund af deres forskellige virkningsmekanismer er det sandsynligt, at disse neurobeskyttende terapier kan bidrage trinvist til de dokumenterede gavnlige virkninger af hypotermi. Faktisk kan hypotermi give ekstra tid for disse neurobeskyttende midler til at virke inden for et udvidet 'terapeutisk vindue'.13 Disse hypotermi plus-terapier vil blive genstand for mange nye RCT'er verden over i løbet af de næste par år.

Magnesiumsulfat, et potentielt neurobeskyttende middel, virker ved at reducere neuronal excitotoksicitet. MgSO4 har længe været brugt i obstertrikken som et tokolytisk middel og har en bevist neurobeskyttende effekt hos for tidligt fødte børn født af mødre, der er tokolyseret med MgSO4. En nyligt udført RCT i humane nyfødte har sammenlignet postnatal magnesiumsulfat med placebo i behandlingen af ​​neonatal HIE. Denne undersøgelse, som ikke brugte hypotermibehandling på grund af mangel på faciliteter, har vist, at behandling med MgSO4 forbedrer neurologiske resultater ved udskrivelse hos fuldbårne nyfødte med svær perinatal asfyksi. Dyreundersøgelserne udført af Knuckleys gruppe har sammenlignet en kombination af terapeutisk hypotermi og MgSO4 med terapeutisk hypotermi alene. I deres rottemodel havde MgSO4 alene en minimal gavnlig effekt. Imidlertid havde MgSO4 plus hypotermi en signifikant gavnlig effekt ved at reducere størrelsen af ​​post asfyksi-infarkten. Denne dyrefokale slagtilfælde-model giver et spændende forslag om, at hypotermi plus MgSO4 giver en additiv neurobeskyttelse. Der er hidtil ikke udført menneskelige undersøgelser for at teste forskellen mellem terapeutisk hypotermi alene og terapeutisk hypotermi plus MgSO4. Mag Cool undersøgelse (hypotermi plus MgSO4 vs hypotermi plus placebo) vil teste denne hypotese.