低酸素性虚血性脳症の正期産児および近期産児の管理における低体温療法と硫酸マグネシウム（MgSO4）の有効性研究 (MagCool)

周産期仮死は、世界で最も技術的に進歩し繁栄している国でさえ、新生児の死亡率と罹患率の主な原因であり続けています。 発生率は変わりません。先進国では生児出生の 1 ～ 2% であり、発展途上国ではそれよりはるかに高い。 周産期仮死は多臓器障害です。 新生児の脳は、結果として生じるニューロンの損傷が永久的なため、窒息発作の影響を受ける最も重要な器官です。 低酸素性虚血性脳症 (HIE) は、窒息性ニューロン傷害の特徴的な臨床症候群であり、周産期仮死の赤ちゃんの 50 ～ 60% で発生します。 中等度および重度の HIE は、重大な新生児死亡率と罹患率を引き起こします。 中程度の HIE の患者では、10 ～ 20% が死亡し、30 ～ 40% が神経障害を発症しますが、重度の HIE の患者の 50% が死亡し、ほぼすべての生存者が神経障害を発症します。 したがって、特に先進国では、新生児の無傷生存率が劇的に改善されているにもかかわらず、社会への負担は非常に高くなり続けています。

近年まで、HIE 中のニューロンを救助するための特別な治療法がなかったため、HIE の管理は支持的な集中治療に限定されていました。 ただし、過去 10 年間、低体温療法は、HIE による新生児の死亡率と罹患率を減らす有望な新しい治療法として浮上しています。 これは、窒息発作中の神経細胞損傷の生理学に関する理解が深まったためです。 低酸素性虚血性脳症 (HIE) は、損傷時から始まる 72 時間にわたって進行する動的なプロセスです。 この間に、ニューロン損傷の 2 つの異なるエピソードが発生します。

1. 即時の（一次）低酸素傷害とそれに続く
2. ほぼ6時間続く回復の潜伏期間。

これに続いて、化学メディエーターの放出による二次ニューロン損傷のはるかに長く深刻な期間が続きます。 これらの化学メディエーターの放出を潜在的に減らすことができる治療法は、ニューロンの救助を提供します。 窒息発作後の最初の 72 時間に提供される適度に制御された低体温 (33.5 ～ 34.5 ℃) は、過去 20 年間にわたって動物研究およびヒト乳児の広範な多施設試験の対象となっている治療法の 1 つです。

動物モデルに関する研究は、中程度の低体温療法の安全性を確認しただけではありません。彼らはまた、出生直後に長期の治療的低体温にさらされた子羊の実験的HIEモデルで劇的な神経細胞の救助を示しました。 これに続いて、ヒト乳児のパイロットRCTが行われました。その結果は非常に心強いものでした。 しかし、普遍的な慣行の変更には、適切に設計された大規模な多施設トレイルとメタ分析が必要です。

HIE の神経保護のための安全で効果的なモダリティとして低体温療法を確立した後、新生児学者は新しい問題に直面しています。 研究者は、他の潜在的な神経保護剤を追加することで、低体温療法の神経保護効果を高めることができますか? これらの潜在的な治療薬には、キセノン、エリスロポエチン、硫酸マグネシウム、アロプリノール、オポイド、トピラマート、吸入一酸化窒素 (iNO)、N-アセチルシスチン、ミノサイクリン、メラトニンなどがあります.13,17 作用機序が異なるため、これらの神経保護療法は、証明された低体温症の有益な効果を徐々に増加させる可能性があります。 実際、低体温症は、これらの神経保護剤が拡張された「治療ウィンドウ」内で作用するための追加の時間を稼ぐ可能性があります.13 これらの低体温療法と治療法は、今後数年間で世界中の多くの新しい RCT の対象となるでしょう。

潜在的な神経保護剤である硫酸マグネシウムは、ニューロンの興奮毒性を低下させることによって作用します。 MgSO4 は子宮収縮抑制剤として産科で長い間使用されており、MgSO4 で子宮収縮抑制された母親から生まれた早産児に神経保護効果が証明されています。 ヒト新生児で最近実施された RCT では、新生児 HIE の管理において、生後硫酸マグネシウムとプラセボが比較されています。 施設の不足のために低体温療法を使用しなかったこの研究では、MgSO4 による治療が重度の周産期仮死を伴う満期産新生児の退院時の神経学的転帰を改善することが示されました。 Knuckley のグループが行った動物実験では、低体温療法と MgSO4 の組み合わせと低体温療法のみを比較しました。 彼らのラットモデルでは、MgSO4 単独では最小限の有益な効果しかありませんでした。 しかし、MgSO4 と低体温療法は、窒息後の梗塞のサイズを縮小するのに有意な有益な効果がありました。 この動物の局所脳卒中モデルは、低体温と MgSO4 が相加的な神経保護を提供するという興味深い示唆を提供します。 これまでのところ、低体温療法単独と低体温療法と MgSO4 の併用との違いをテストするための人体研究は行われていません。 Mag Cool Study (低体温症と MgSO4 対 低体温症とプラセボ) は、この仮説をテストします。