Effektstudie av hypotermi plus magnesiumsulfat (MgSO4) vid behandling av spädbarn och spädbarn med hypoxisk ischemisk encefalopati (MagCool)

Perinatal asfyxi fortsätter att vara en viktig orsak till neonatal dödlighet och sjuklighet även i de mest tekniskt avancerade och välmående länderna i världen. Incidensen förblir oförändrad; 1-2 % av levande födda i utvecklade länder och mycket högre i utvecklingsländer. Perinatal asfyxi är en multisystemsjukdom. Neonatal hjärna är det viktigaste organ som påverkas av asfyxisk förolämpning eftersom den resulterande neuronala skadan är permanent. Hypoxisk ischemisk encefalopati (HIE), det patognomoniska kliniska syndromet av asfyxisk neuronal förolämpning, förekommer hos 50-60 % av barn med perinatal asfyxi. Måttlig och svår HIE orsakar betydande neonatal mortalitet och sjuklighet. Bland patienter med måttlig HIE dör 10-20 % och 30-40 % utvecklar neurologiskt underskott, medan 50 % av patienterna med svår HIE dör och nästan alla överlevande utvecklar neurologiska underskott. Därför fortsätter avgiften för samhället att vara mycket hög trots dramatiska förbättringar av neonatal intakt överlevnad, särskilt i utvecklade länder.

Fram till de senaste åren var hanteringen av HIE begränsad till stödjande intensivvård endast för att det inte fanns någon specifik behandling tillgänglig för att rädda neuroner under HIE. Men under det senaste decenniet har terapeutisk hypotermi dykt upp som en lovande ny terapi för att minska neonatal mortalitet och sjuklighet på grund av HIE. Detta beror på förbättrad förståelse av fysiologin för neuronal skada under asfyxiförolämpning. Hypoxisk ischemisk encefalopati (HIE) är en dynamisk process som utvecklas under en period av sjuttiotvå timmar från tidpunkten för förolämpningen. Två distinkta episoder av neuronal skada inträffar under denna tid:

1. Den omedelbara (primära) hypoxiska förolämpningen följt av en
2. latent återhämtningstid som varar i nästan sex timmar.

Detta följs av en mycket längre och djupgående period av sekundär neuronal skada på grund av frisättningen av kemiska mediatorer. Terapeutiska modaliteter som potentiellt kan minska frisättningen av dessa kemiska mediatorer kommer att ge neuronal räddning. Måttlig kontrollerad hypotermi (33,5-34,5 0C) som erbjuds under de första 72 timmarna efter den asfyxiska förolämpningen är en sådan terapeutisk modalitet som har varit föremål för djurstudier såväl som omfattande multicenterspår hos mänskliga spädbarn under de senaste två decennierna.

Studierna på djurmodeller har inte bara bekräftat säkerheten för måttlig terapeutisk hypotermi; de har också visat en dramatisk neuronal räddning i experimentell HIE-modell av lamm som utsatts för långvarig terapeutisk hypotermi omedelbart efter födseln. Detta följdes av pilot-RCT hos mänskliga spädbarn; vars resultat var mycket uppmuntrande. En universell förändring av praxis kräver dock stora väldesignade multicenterleder och metaanalyser.

Efter att ha etablerat terapeutisk hypotermi som en säker och effektiv modalitet för neuroskydd vid HIE, står neonatologerna inför en ny fråga. Kan utredarna förstärka den neuroprotektiva effekten av terapeutisk hypotermi genom att lägga till andra potentiella neuroprotektiva medel? Dessa potentiella terapeutiska medel inkluderar xenon, erytropoetin, magnesiumsulfat, allopurinol, opoider, topiramat, inhalerad kväveoxid (iNO), N-acetylcystin, minocyklin och melatonin.13,17 På grund av deras olika verkningsmekanismer är det troligt att dessa neuroprotektiva terapier kan öka stegvis till de bevisade fördelaktiga effekterna av hypotermi. Hypotermi kan faktiskt ge ytterligare tid för dessa neuroprotektiva medel att verka inom ett utökat "terapeutiskt fönster".13 Dessa hypotermi plus-terapier kommer att bli föremål för många nya RCT:s över hela världen under de närmaste åren.

Magnesiumsulfat, ett potentiellt neuroprotektivt medel, verkar genom att minska neuronal excitotoxicitet. MgSO4 har länge använts inom obstertrik som ett tokolytiskt medel och har en bevisad neuroprotektiv effekt hos för tidigt födda barn till mödrar som tokolyserats med MgSO4. En nyligen genomförd RCT på humana nyfödda har jämfört postnatalt magnesiumsulfat med placebo vid behandling av neonatal HIE. Denna studie, som inte använde hypotermibehandling på grund av brist på faciliteter, har visat att behandling med MgSO4 förbättrar neurologiska resultat vid utskrivning hos fullgångna nyfödda med svår perinatal asfyxi. Djurstudierna som gjorts av Knuckleys grupp har jämfört en kombination av terapeutisk hypotermi och MgSO4 med enbart terapeutisk hypotermi. I deras råttmodell hade enbart MgSO4 en minimal fördelaktig effekt. MgSO4 plus hypotermi hade dock en signifikant fördelaktig effekt för att minska storleken på post asfyxiinfarkten. Denna djurfokala strokemodell ger ett spännande förslag att hypotermi plus MgSO4 ger ett additivt neuroskydd. Inga studier på människa har gjorts hittills för att testa skillnaden mellan enbart terapeutisk hypotermi och terapeutisk hypotermi plus MgSO4. Mag Cool Study (hypotermi plus MgSO4 vs hypotermi plus placebo) kommer att testa denna hypotes.