Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Badanie skuteczności hipotermii plus siarczanu magnezu (MgSO4) w postępowaniu u noworodków urodzonych w terminie i blisko terminu z encefalopatią niedotlenieniowo-niedokrwienną (MagCool)

3 kwietnia 2013 zaktualizowane przez: Sajjad Rahman

Wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie hipotermii terapeutycznej plus siarczan magnezu (MgSO4) w porównaniu z hipotermią terapeutyczną plus placebo w postępowaniu u noworodków donoszonych i noworodków z niedotlenieniem niedokrwiennym encefalopatii

Celem tego badania jest ocena, czy dodanie leku, takiego jak siarczan magnezu, przy jednoczesnym zapewnieniu terapeutycznej hipotermii (lub ochłodzeniu) dzieciom, które udusiły się przy urodzeniu, zapewnia dodatkowe korzyści dla przeżycia dzieci i wyników w porównaniu z samym chłodzeniem.

Przegląd badań

Status

Nieznany

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Zamartwica okołoporodowa nadal jest główną przyczyną śmiertelności i zachorowalności noworodków, nawet w najbardziej zaawansowanych technologicznie i najlepiej prosperujących krajach świata. Częstość pozostaje niezmieniona; 1-2% żywych urodzeń w krajach rozwiniętych i znacznie więcej w krajach rozwijających się. Zamartwica okołoporodowa jest chorobą wielonarządową. Mózg noworodka jest najważniejszym narządem dotkniętym przez asfiksję, ponieważ wynikające z tego uszkodzenie neuronów jest trwałe. Hipoksyczno-niedokrwienna encefalopatia (HIE), patognomoniczny zespół kliniczny asfiksyjnego uszkodzenia neuronów, występuje u 50-60% dzieci z zamartwicą okołoporodową. Umiarkowany i ciężki HIE powoduje znaczną śmiertelność i chorobowość noworodków. Wśród pacjentów z umiarkowanym HIE 10-20% umiera, a u 30-40% rozwija się deficyt neurologiczny, podczas gdy 50% pacjentów z ciężkim HIE umiera i prawie wszyscy, którzy przeżyli, rozwijają deficyty neurologiczne. W związku z tym żniwo dla społeczeństwa jest nadal bardzo wysokie, pomimo dramatycznej poprawy przeżywalności noworodków w stanie nienaruszonym, szczególnie w krajach rozwiniętych.

Do ostatnich lat postępowanie w HIE ograniczało się wyłącznie do wspomagającej intensywnej terapii, ponieważ nie było dostępnego specyficznego leczenia ratującego neurony podczas HIE. Jednak w ciągu ostatniej dekady hipotermia terapeutyczna okazała się obiecującą nową terapią zmniejszającą śmiertelność i zachorowalność noworodków z powodu HIE. Wynika to z lepszego zrozumienia fizjologii uszkodzeń neuronów podczas uduszenia. Hipoksyczno-niedokrwienna encefalopatia (HIE) to dynamiczny proces, który rozwija się w ciągu siedemdziesięciu dwóch godzin, począwszy od momentu urazu. W tym czasie występują dwa odrębne epizody uszkodzenia neuronów:

  1. Bezpośrednia (pierwotna) zniewaga niedotlenienia, po której następuje a
  2. utajony okres zdrowienia, który trwa prawie sześć godzin.

Po tym następuje znacznie dłuższy i głęboki okres wtórnego uszkodzenia neuronów z powodu uwolnienia mediatorów chemicznych. Sposoby terapeutyczne, które mogą potencjalnie zmniejszyć uwalnianie tych mediatorów chemicznych, zapewnią ratunek dla neuronów. Umiarkowana kontrolowana hipotermia (33,5-34,5 0C) oferowana w ciągu pierwszych 72 godzin po uduszeniu jest jedną z takich metod terapeutycznych, która była przedmiotem badań na zwierzętach, jak również szeroko zakrojonych wieloośrodkowych prób u niemowląt ludzkich w ciągu ostatnich dwóch dekad.

Badania na modelach zwierzęcych nie tylko potwierdziły bezpieczeństwo umiarkowanej hipotermii terapeutycznej; wykazali również dramatyczne uratowanie neuronów w eksperymentalnym modelu HIE jagniąt poddanych przedłużonej terapeutycznej hipotermii bezpośrednio po urodzeniu. Następnie przeprowadzono pilotażowe RCT na ludzkich niemowlętach; których wyniki były bardzo zachęcające. Jednak powszechna zmiana praktyki wymaga dużych, dobrze zaprojektowanych wieloośrodkowych ścieżek i metaanaliz.

Po ustaleniu hipotermii terapeutycznej jako bezpiecznej i skutecznej metody neuroprotekcji w HIE, neonatolodzy stoją przed nowym pytaniem. Czy badacze mogą wzmocnić neuroprotekcyjne działanie hipotermii terapeutycznej, dodając inne potencjalne środki neuroprotekcyjne? Te potencjalne środki terapeutyczne obejmują ksenon, erytropoetynę, siarczan magnezu, allopurinol, opoidy, topiramat, wziewny tlenek azotu (iNO), N-acetylocystynę, minocyklinę i melatoninę.13,17 Ze względu na różne mechanizmy działania, prawdopodobne jest, że te terapie neuroprotekcyjne mogą stopniowo zwiększać udowodnione korzystne efekty hipotermii. Rzeczywiście, hipotermia może dać dodatkowy czas na działanie tych środków neuroprotekcyjnych w rozszerzonym „oknie terapeutycznym”.13 Te hipotermia plus terapie będą przedmiotem wielu nowych RCT na całym świecie w ciągu najbliższych kilku lat.

Siarczan magnezu, potencjalny środek neuroprotekcyjny, działa poprzez zmniejszenie ekscytotoksyczności neuronów. MgSO4 jest od dawna stosowany w położnictwie jako środek tokolityczny i ma udowodnione działanie neuroprotekcyjne u wcześniaków urodzonych przez matki poddane tokolizie MgSO4. Niedawno przeprowadzone badanie RCT na ludzkich noworodkach porównało poporodowy siarczan magnezu z placebo w leczeniu HIE u noworodków. To badanie, w którym nie stosowano hipotermii ze względu na brak urządzeń, wykazało, że leczenie MgSO4 poprawia wyniki neurologiczne przy wypisie noworodków o czasie z ciężką asfiksją okołoporodową. Badania na zwierzętach przeprowadzone przez grupę Knuckley'a porównały kombinację hipotermii terapeutycznej i MgSO4 z samą hipotermią terapeutyczną. W ich modelu szczurzym sam MgSO4 miał minimalny korzystny wpływ. Jednak MgSO4 plus hipotermia miały znaczący korzystny wpływ na zmniejszenie rozmiaru zawału po uduszeniu. Ten zwierzęcy model udaru ogniskowego dostarcza intrygującej sugestii, że hipotermia plus MgSO4 zapewnia addytywną neuroprotekcję. Jak dotąd nie przeprowadzono żadnych badań na ludziach w celu sprawdzenia różnicy między samą hipotermią terapeutyczną a hipotermią terapeutyczną plus MgSO4. Mag Cool Study (hipotermia plus MgSO4 vs hipotermia plus placebo) przetestuje tę hipotezę.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Oczekiwany)

300

Faza

  • Faza 3

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Arabia Saudyjska
      • Riyadh, Arabia Saudyjska
        • Rekrutacyjny
        • Arrayan Hospital-Dr Sulaiman Al Habib Medical Group
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Jassim Anabress, MD
  • Egipt
      • Mansoura, Egipt
        • Rekrutacyjny
        • Mansoura University Children's Hospital
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Mohamed T Khashaba
  • Indyk
      • Ankara, Indyk
        • Rekrutacyjny
        • Zekai Tahir Burak Maternity Teaching Hospital
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Fuat E Canpolat, MD
      • Diyarbakir, Indyk
        • Rekrutacyjny
        • Diyarbakir Children's Hospital
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Melek Akar, MD
        • Pod-śledczy:
          • Heybet Tuzun, Pharm
  • Katar
      • Doha, Katar, 00000
        • Rekrutacyjny
        • NICU,Women's Hospital, Hamad Medical Corporation
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Pod-śledczy:
          • Samawal Lutfi, MD, CABP, NPM (Dalhousie)
        • Pod-śledczy:
          • Hussain Parappil, MBBS,MD,DCH,FRCPCH
  • Malezja
      • Kuala Lumpur, Malezja
        • Rekrutacyjny
        • University Malaya Medical Center (UMMC)
        • Kontakt:
        • Kontakt:
          • Hasimah B Zainol, Nursing
          • Numer telefonu: 03-79492428/ 016-6217549
          • E-mail: hasimah@ummc.edu.my
        • Główny śledczy:
          • Lucy CS Lum, Professor
  • Zjednoczone Emiraty Arabskie
      • AlAin, Zjednoczone Emiraty Arabskie
        • Rekrutacyjny
        • Tawam Hospital
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Aiman Rahmani, MD
        • Pod-śledczy:
          • Fares Chedid, MD
        • Pod-śledczy:
          • Moghis Rehman, MD

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

Nie starszy niż 6 godzin (DZIECKO)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

Dzieci będą kolejno oceniane według kryteriów A, B i C wymienionych poniżej:

A. Dowody na asfiksję okołoporodową przy urodzeniu: Niemowlęta w wieku ≥35 ukończonych tygodni ciąży przyjęte na OIOM z co najmniej jednym z poniższych:

  1. Ocena Apgar <5 w 10 minut po urodzeniu
  2. Ciągła potrzeba resuscytacji, w tym wentylacji dotchawiczej lub maski, 10 minut po urodzeniu
  3. Kwasica w ciągu 60 minut po urodzeniu (zdefiniowana jako każde wystąpienie tętniczego lub żylnego pH pępowiny <7,00 lub innego pH tętniczego lub włośniczkowego <7,00)
  4. Deficyt zasady (-16 mmol/L lub więcej) w pępowinie lub dowolnej próbce krwi (tętniczej, żylnej lub włośniczkowej) w ciągu 60 minut od urodzenia

Niemowlęta, które spełniają kryterium A, zostaną ocenione pod kątem spełnienia przez przeszkolony personel kryteriów włączenia nieprawidłowości neurologicznych (B):

B. Dowód kliniczny umiarkowanej do ciężkiej encefalopatii, na którą składają się zmiany stanu świadomości (letarg, stupor lub śpiączka) ORAZ co najmniej jedno z poniższych:

  1. hipotonia
  2. nieprawidłowe odruchy, w tym nieprawidłowości okoruchowe lub źrenic
  3. brak lub słabe ssanie
  4. napady kliniczne

Niemowlęta spełniające kryteria A i B zostaną ocenione przez aEEG tylko na oddziałach, w których dostępne jest urządzenie do monitorowania funkcji mózgu (CFM).

C. (Opcjonalnie) Co najmniej 30-minutowy zapis EEG ze zintegrowaną amplitudą, który wykazuje nieprawidłową aktywność aEEG w tle lub drgawki. Musi istnieć jeden z następujących elementów:

  1. normalne tło z pewną aktywnością napadów
  2. ciągła aktywność napadowa
  3. umiarkowanie nieprawidłowa aktywność: tylko dolna granica poniżej 5 mV. górna granica pozostaje powyżej 10mV
  4. Poważnie nieprawidłowa aktywność (aktywność stłumiona): Obie Dolna granica poniżej 5 mV i górna granica poniżej 10 mV

Kryteria wyłączenia:

  • Niemowlęta, które w momencie randomizacji będą miały więcej niż 6 godzin. Zostaną podjęte wszelkie starania, aby zapewnić włączenie do badania przed ukończeniem 3. godziny.
  • Poważne wady wrodzone, takie jak przepuklina przeponowa wymagająca wentylacji lub wady wrodzone sugerujące anomalię chromosomową lub inne zespoły obejmujące dysgenezję mózgu.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: ZAPOBIEGANIE
  • Przydział: LOSOWO
  • Model interwencyjny: RÓWNOLEGŁY
  • Maskowanie: POCZWÓRNY

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
ACTIVE_COMPARATOR: Hipotermia + Siarczan Magnezu
Lek: Siarczan magnezu

10% MgSo4 (100mg/ml) w dawce 250mg/kg IV co 24 h w 3 dawkach (2,5ml/kg).

Rozcieńczalnik: Dekstroza 5%.

Inne nazwy:
  • MgS04
PLACEBO_COMPARATOR: Hipotermia + Placebo
Lek: Placebo
Roztwór soli fizjologicznej 0,9% chlorek sodu rozcieńcza się w 5% dekstrozie i podaje 2,5 ml/kg dożylnie co 24 godziny w 3 dawkach.
Inne nazwy:
  • 0,9% chlorek sodu
  • Zwykła sól fizjologiczna

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Łączny wynik śmiertelności i ciężkiej niepełnosprawności neurorozwojowej
Ramy czasowe: 18 - 24 miesiące życia
Ciężka niepełnosprawność neurorozwojowa zostanie oceniona przy wypisie ze szpitala oraz w wieku 18-24 miesięcy w celu oceny opóźnienia rozwojowego i porażenia mózgowego przy użyciu Bayley Scale of Infant Development II.
18 - 24 miesiące życia

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Utrzymujące się niedociśnienie
Ramy czasowe: Czas trwania terapii hipotermicznej (tj. w ciągu pierwszych 96 godzin)
Rozwój utrzymującego się niskiego ciśnienia krwi pomimo odpowiednich środków w celu utrzymania prawidłowego ciśnienia krwi będzie oceniany i rejestrowany podczas terapii hipotermią.
Czas trwania terapii hipotermicznej (tj. w ciągu pierwszych 96 godzin)
Krwotok płucny
Ramy czasowe: Czas pobytu w szpitalu, przewidywany średnio do 4 tygodni
Rozwój krwotoku płucnego na dowolnym etapie pobytu pacjenta w szpitalu zostanie odnotowany.
Czas pobytu w szpitalu, przewidywany średnio do 4 tygodni
Krwotoki wewnątrzczaszkowe
Ramy czasowe: Czas pobytu w szpitalu, przewidywany średnio do 4 tygodni
Rozwój krwotoku śródczaszkowego na dowolnym etapie pobytu pacjenta w szpitalu będzie rejestrowany za pomocą seryjnych badań ultrasonograficznych głowy w dniu 1, dniu 3 iw razie potrzeby.
Czas pobytu w szpitalu, przewidywany średnio do 4 tygodni
Nadciśnienie płucne
Ramy czasowe: Czas trwania terapii hipotermicznej (tj. w ciągu pierwszych 96 godzin)
Rejestrowany będzie rozwój nadciśnienia płucnego na dowolnym etapie pobytu pacjenta w szpitalu.
Czas trwania terapii hipotermicznej (tj. w ciągu pierwszych 96 godzin)
Wydłużony czas krzepnięcia krwi
Ramy czasowe: Czas trwania terapii hipotermicznej (tj. w ciągu pierwszych 96 godzin)
Rejestrowany będzie rozwój nieprawidłowego profilu krzepnięcia podczas terapii hipotermicznej.
Czas trwania terapii hipotermicznej (tj. w ciągu pierwszych 96 godzin)
Sepsa potwierdzona kulturą
Ramy czasowe: Czas pobytu w szpitalu, przewidywany średnio do 4 tygodni
Rozwój sepsy z dodatnim posiewem krwi podczas pobytu pacjenta w szpitalu zostanie odnotowany.
Czas pobytu w szpitalu, przewidywany średnio do 4 tygodni
Martwicze zapalenie jelit
Ramy czasowe: Czas pobytu w szpitalu, przewidywany średnio do 4 tygodni
Zostanie odnotowany rozwój martwiczego zapalenia jelit podczas pobytu pacjenta w szpitalu.
Czas pobytu w szpitalu, przewidywany średnio do 4 tygodni
Zaburzenia rytmu serca
Ramy czasowe: Czas trwania terapii hipotermicznej (tj. w ciągu pierwszych 96 godzin)
Rejestrowany będzie rozwój arytmii serca podczas terapii hipotermicznej.
Czas trwania terapii hipotermicznej (tj. w ciągu pierwszych 96 godzin)
Małopłytkowość
Ramy czasowe: Czas trwania terapii hipotermicznej (tj. w ciągu pierwszych 96 godzin)
Rejestrowany będzie rozwój małej liczby płytek krwi (<20 000) podczas terapii hipotermicznej
Czas trwania terapii hipotermicznej (tj. w ciągu pierwszych 96 godzin)
Zakrzepica żył głównych
Ramy czasowe: Czas pobytu w szpitalu, przewidywany średnio do 4 tygodni
Rozwój zakrzepicy żył głównych lub zakrzepicy żył głównych podczas pobytu pacjenta w szpitalu zostanie odnotowany.
Czas pobytu w szpitalu, przewidywany średnio do 4 tygodni
Niewydolność nerek
Ramy czasowe: Czas pobytu w szpitalu, przewidywany średnio do 4 tygodni
Rejestrowany będzie rozwój niewydolności nerek podczas pobytu pacjenta w szpitalu
Czas pobytu w szpitalu, przewidywany średnio do 4 tygodni
Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (podwyższona aktywność enzymów wątrobowych)
Ramy czasowe: Czas pobytu w szpitalu, przewidywany średnio do 4 tygodni
Rejestrowany będzie rozwój podwyższonych enzymów wątrobowych podczas pobytu pacjenta w szpitalu.
Czas pobytu w szpitalu, przewidywany średnio do 4 tygodni
Zapalenie płuc
Ramy czasowe: Czas pobytu w szpitalu, przewidywany średnio do 4 tygodni
Rozwój zapalenia płuc podczas pobytu pacjenta w szpitalu będzie oceniany i rejestrowany.
Czas pobytu w szpitalu, przewidywany średnio do 4 tygodni
Zespół wycieku powietrza z płuc
Ramy czasowe: Czas pobytu w szpitalu, przewidywany średnio do 4 tygodni
Zostanie odnotowany rozwój zespołu przecieku powietrza płucnego podczas pobytu pacjenta w szpitalu.
Czas pobytu w szpitalu, przewidywany średnio do 4 tygodni
Wydłużony vs skrócony pobyt w szpitalu
Ramy czasowe: Pierwszy dzień przyjęcia na OIOM do dnia wypisu, przewidywany średnio do 4 tygodni
Oceniany będzie cały czas pobytu w szpitalu
Pierwszy dzień przyjęcia na OIOM do dnia wypisu, przewidywany średnio do 4 tygodni
Wynik neurorozwoju
Ramy czasowe: W dniu wypisu ze szpitala spodziewany średnio 4 tygodnie po przyjęciu
Pediatra rozwojowy zaślepiony na grupy badane oceni rozwój neurologiczny pacjenta w dniu jego wypisu.
W dniu wypisu ze szpitala spodziewany średnio 4 tygodnie po przyjęciu
Nieprawidłowe aEEG
Ramy czasowe: Przed randomizacją i podczas terapii hipotermią (od 0 do 96 godzin)
AEEG służy do pomiaru ciężkości encefalopatii niedotlenieniowo-niedokrwiennej (umiarkowanej lub ciężkiej).
Przed randomizacją i podczas terapii hipotermią (od 0 do 96 godzin)
Obecność wielu utrudnień
Ramy czasowe: 18-24 miesiące życia
Wieloraka niepełnosprawność (zdefiniowana jako obecność dowolnych dwóch z następujących cech u niemowlęcia w wieku 18-24 miesięcy: niepełnosprawność neuromotoryczna (poziom 3-5 w klasyfikacji GMF), opóźnienie umysłowe (wynik Bayley MDI <70), epilepsja, korowe upośledzenie wzroku, odbiorczy ubytek słuchu)).
18-24 miesiące życia
Wynik rozwoju psychomotorycznego Bayleya poniżej 70
Ramy czasowe: 18-24 miesiące życia
18-24 miesiące życia
Odbiorczy ubytek słuchu równy lub większy niż 40 dB
Ramy czasowe: 18-24 miesiące życia
18-24 miesiące życia
Padaczka
Ramy czasowe: 18-24 miesiące życia
Padaczkę definiuje się jako nawracające napady poza okresem noworodkowym, wymagające leczenia przeciwdrgawkowego w momencie oceny
18-24 miesiące życia
Małogłowie
Ramy czasowe: 18-24 miesiące życia
Zdefiniowany jako obwód głowy większy niż 2 odchylenia standardowe poniżej średniej
18-24 miesiące życia
Wynik EEG lub MRI
Ramy czasowe: w ciągu pierwszych 14 dni życia
Aby monitorować wszelkie nieprawidłowe wzorce EEG i wszelkie dowody zmian niedokrwiennych/krwotocznych w MRI
w ciągu pierwszych 14 dni życia

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Sajjad Rahman

Śledczy

  • Główny śledczy: Sajjad Ur Rahman, MBBS.DCH.MCPS.FCPS.FRCPCH.FNP, Hamad Medical Corporation

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 maja 2012

Zakończenie podstawowe (OCZEKIWANY)

1 grudnia 2013

Ukończenie studiów (OCZEKIWANY)

1 czerwca 2014

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

5 lipca 2012

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

19 lipca 2012

Pierwszy wysłany (OSZACOWAĆ)

20 lipca 2012

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (OSZACOWAĆ)

4 kwietnia 2013

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

3 kwietnia 2013

Ostatnia weryfikacja

1 kwietnia 2013

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • GC 1028A
  • HMC-GC1028A (INNY: Hamad Medical Corporation)

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj