Estudo de eficácia de hipotermia mais sulfato de magnésio (MgSO4) no manejo de bebês a termo e a termo com encefalopatia hipóxico-isquêmica (MagCool)

A asfixia perinatal continua a ser uma das principais causas de mortalidade e morbidade neonatal, mesmo nos países tecnologicamente mais avançados e prósperos do mundo. A incidência permanece inalterada; 1-2% dos nascidos vivos nos países do mundo desenvolvido e muito mais alto nos países do mundo em desenvolvimento. A asfixia perinatal é uma doença multissistêmica. O cérebro neonatal é o órgão mais importante afetado pelo insulto asfíxico porque o dano neuronal resultante é permanente. A Encefalopatia Hipóxico-Isquêmica (EHI), a síndrome clínica patognomônica de agressão neuronal asfíxica, ocorre em 50-60% dos bebês com Asfixia Perinatal. A EHI moderada e grave causa mortalidade e morbidade neonatal significativas. Entre os pacientes com EHI moderada, 10-20% morrem e 30-40% desenvolvem déficit neurológico, enquanto 50% dos pacientes com EHI grave morrem e quase todos os sobreviventes desenvolvem déficits neurológicos. Portanto, o custo para a sociedade continua a ser muito alto, apesar das melhorias dramáticas na sobrevivência neonatal intacta, particularmente nos países do mundo desenvolvido.

Até anos recentes, o manejo da EHI era limitado a cuidados intensivos de suporte apenas porque não havia tratamento específico disponível para resgatar neurônios durante a EHI. No entanto, na última década, a hipotermia terapêutica emergiu como uma nova terapia promissora na redução da mortalidade e morbidade neonatal devido à EHI. Isso se deve ao melhor entendimento da fisiologia do dano neuronal durante o insulto por asfixia. A Encefalopatia Hipóxico-Isquêmica (EHI) é um processo dinâmico que evolui por um período de setenta e duas horas a partir do momento do insulto. Dois episódios distintos de dano neuronal ocorrem durante este tempo:

1. O insulto hipóxico imediato (primário) seguido por um
2. período latente de recuperação que dura quase seis horas.

Isso é seguido por um período muito mais longo e profundo de dano neuronal secundário devido à liberação de mediadores químicos. Modalidades terapêuticas que podem potencialmente reduzir a liberação desses mediadores químicos fornecerão resgate neuronal. A hipotermia controlada moderada (33,5-34,5 0C) oferecida durante as primeiras 72 horas após o insulto asfíxico é uma dessas modalidades terapêuticas que tem sido objeto de estudos em animais, bem como extensas trilhas multicêntricas em bebês humanos nas últimas duas décadas.

Os estudos em modelos animais não só confirmaram a segurança da hipotermia terapêutica moderada; eles também mostraram um resgate neuronal dramático no modelo experimental de EHI de cordeiros submetidos a hipotermia terapêutica prolongada imediatamente após o nascimento. Isto foi seguido por RCT piloto em bebês humanos; cujos resultados foram muito encorajadores. No entanto, uma mudança universal de prática requer grandes trilhas multicêntricas bem projetadas e meta-análises.

Após ter estabelecido a hipotermia terapêutica como modalidade segura e eficaz de neuroproteção na EHI, os neonatologistas se deparam com uma nova questão. Os investigadores podem aumentar o efeito neuroprotetor da hipotermia terapêutica adicionando outros potenciais agentes neuroprotetores? Esses potenciais agentes terapêuticos incluem Xenon, Eritropoetina, Sulfato de Magnésio, Alopurinol, opióides, Topiramato, Óxido Nítrico Inalatório (iNO), N-Acetilcistina, Minociclina e Melatonina.13,17 Devido aos seus diferentes mecanismos de ação, é provável que essas terapias neuroprotetoras possam adicionar incremento aos efeitos benéficos comprovados da hipotermia. De fato, a hipotermia pode ganhar mais tempo para que esses agentes neuroprotetores atuem dentro de uma "janela terapêutica" expandida.13 Essas terapias de hipotermia mais serão objeto de muitos novos RCTs em todo o mundo nos próximos anos.

O Sulfato de Magnésio, potencial agente neuroprotetor, atua reduzindo a excitotoxicidade neuronal. O MgSO4 tem sido usado há muito tempo em obstetrícia como agente tocolítico e tem um efeito neuroprotetor comprovado em bebês prematuros nascidos de mães tocolizadas com MgSO4. Um RCT recentemente conduzido em recém-nascidos humanos comparou o sulfato de magnésio pós-natal com placebo no manejo da EHI neonatal. Este estudo, que não utilizou terapia de hipotermia devido à falta de instalações, mostrou que o tratamento com MgSO4 melhora os resultados neurológicos na alta de neonatos a termo com asfixia perinatal grave. Os estudos em animais feitos pelo grupo de Knuckley compararam uma combinação de hipotermia terapêutica e MgSO4 com hipotermia terapêutica isolada. Em seu modelo de rato, o MgSO4 sozinho teve um efeito benéfico mínimo. No entanto, MgSO4 mais hipotermia teve um efeito benéfico significativo na redução do tamanho do infarto pós-asfixia. Este modelo animal de derrame focal fornece uma sugestão intrigante de que a hipotermia mais MgSO4 fornece uma neuroproteção aditiva. Nenhum estudo humano foi feito até agora para testar a diferença entre hipotermia terapêutica isolada e hipotermia terapêutica mais MgSO4. O Mag Cool Study (hipotermia mais MgSO4 Vs hipotermia mais placebo) testará essa hipótese.