Wirksamkeitsstudie von Hypothermie plus Magnesiumsulfat (MgSO4) bei der Behandlung von termin- und kurztermingeborenen Babys mit hypoxischer ischämischer Enzephalopathie (MagCool)

Perinatale Asphyxie ist auch in den technologisch fortschrittlichsten und wohlhabendsten Ländern der Welt nach wie vor eine Hauptursache für die Sterblichkeit und Morbidität von Neugeborenen. Die Inzidenz bleibt unverändert; 1-2 % der Lebendgeburten in den Industrieländern und viel höher in den Entwicklungsländern. Perinatale Asphyxie ist eine Multisystemerkrankung. Das Neugeborenengehirn ist das wichtigste Organ, das von Asphyxic Insult betroffen ist, da die daraus resultierenden neuronalen Schäden dauerhaft sind. Hypoxische ischämische Enzephalopathie (HIE), das pathognomonische klinische Syndrom der asphyxischen neuronalen Schädigung, tritt bei 50-60 % der Babys mit perinataler Asphyxie auf. Moderate und schwere HIE verursachen eine signifikante neonatale Mortalität und Morbidität. Unter den Patienten mit mittelschwerer HIE sterben 10–20 % und 30–40 % entwickeln ein neurologisches Defizit, während 50 % der Patienten mit schwerer HIE sterben und fast alle Überlebenden neurologische Defizite entwickeln. Daher ist der Tribut an die Gesellschaft weiterhin sehr hoch, trotz dramatischer Verbesserungen beim intakten Überleben von Neugeborenen, insbesondere in den Ländern der entwickelten Welt.

Bis in die letzten Jahre beschränkte sich die Behandlung von HIE auf unterstützende Intensivmedizin, da es keine spezifische Behandlung zur Rettung von Neuronen während HIE gab. In den letzten zehn Jahren hat sich jedoch die therapeutische Hypothermie als vielversprechende neue Therapie zur Reduzierung der neonatalen Mortalität und Morbidität aufgrund von HIE herausgestellt. Dies ist auf ein verbessertes Verständnis der Physiologie neuronaler Schäden während eines Erstickungsanfalls zurückzuführen. Die hypoxische ischämische Enzephalopathie (HIE) ist ein dynamischer Prozess, der sich über einen Zeitraum von zweiundsiebzig Stunden entwickelt, beginnend mit dem Zeitpunkt der Verletzung. Während dieser Zeit treten zwei unterschiedliche Episoden von neuronalen Schäden auf:

1. Der unmittelbare (primäre) hypoxische Insult, gefolgt von a
2. Latenzzeit der Erholung, die fast sechs Stunden dauert.

Darauf folgt eine viel längere und tiefgreifende Periode sekundärer neuronaler Schäden aufgrund der Freisetzung chemischer Mediatoren. Therapeutische Modalitäten, die möglicherweise die Freisetzung dieser chemischen Mediatoren reduzieren können, werden eine neuronale Rettung bieten. Moderate kontrollierte Hypothermie (33,5-34,5 0 C), die während der ersten 72 Stunden nach dem Erstickungsanfall angeboten wird, ist eine solche therapeutische Modalität, die in den letzten zwei Jahrzehnten Gegenstand von Tierstudien sowie umfangreichen multizentrischen Versuchen bei menschlichen Säuglingen war.

Die Studien an Tiermodellen haben nicht nur die Sicherheit einer moderaten therapeutischen Hypothermie bestätigt; Sie haben auch eine dramatische neuronale Rettung in einem experimentellen HIE-Modell von Lämmern gezeigt, die unmittelbar nach der Geburt einer verlängerten therapeutischen Hypothermie ausgesetzt wurden. Darauf folgten Pilot-RCTs bei menschlichen Säuglingen; deren Ergebnisse sehr ermutigend waren. Eine universelle Änderung der Praxis erfordert jedoch große, gut gestaltete Multicenter-Trails und Metaanalysen.

Nachdem die therapeutische Hypothermie als sichere und wirksame Methode zur Neuroprotektion bei HIE etabliert wurde, stehen die Neonatologen vor einer neuen Frage. Können die Forscher die neuroprotektive Wirkung der therapeutischen Hypothermie verstärken, indem sie andere potenzielle neuroprotektive Wirkstoffe hinzufügen? Zu diesen potenziellen Therapeutika gehören Xenon, Erythropoetin, Magnisiumsulfat, Allopurinol, Opoide, Topiramat, inhaliertes Stickstoffmonoxid (iNO), N-Acetylcystin, Minocyclin und Melatonin.13,17 Aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkmechanismen ist es wahrscheinlich, dass diese neuroprotektiven Therapien die nachgewiesenen positiven Wirkungen der Hypothermie schrittweise verstärken können. In der Tat kann Hypothermie diesen neuroprotektiven Wirkstoffen zusätzliche Zeit verschaffen, um innerhalb eines erweiterten „therapeutischen Fensters“ zu wirken.13 Diese Hypothermie plus Therapien werden in den nächsten Jahren weltweit Gegenstand vieler neuer RCTs sein.

Magnesiumsulfat, ein potenzielles neuroprotektives Mittel, wirkt, indem es die neuronale Exzitotoxizität verringert. MgSO4 wird seit langem in der Geburtshilfe als Tokolytikum eingesetzt und hat eine nachgewiesene neuroprotektive Wirkung bei Frühgeborenen von Müttern, die mit MgSO4 tokolysiert wurden. Eine kürzlich durchgeführte randomisierte kontrollierte Studie bei menschlichen Neugeborenen hat postnatales Magnesiumsulfat mit Placebo bei der Behandlung von HIE bei Neugeborenen verglichen. Diese Studie, in der aufgrund fehlender Einrichtungen keine Hypothermietherapie eingesetzt wurde, hat gezeigt, dass die Behandlung mit MgSO4 die neurologischen Ergebnisse bei der Entlassung von Neugeborenen mit schwerer perinataler Asphyxie verbessert. Die von Knuckleys Gruppe durchgeführten Tierstudien haben eine Kombination aus therapeutischer Hypothermie und MgSO4 mit therapeutischer Hypothermie allein verglichen. In ihrem Rattenmodell hatte MgSO4 allein eine minimale positive Wirkung. MgSO4 plus Hypothermie hatte jedoch eine signifikante vorteilhafte Wirkung bei der Verringerung der Größe des Post-Asphyxie-Infarkts. Dieses fokale Schlaganfall-Tiermodell liefert einen faszinierenden Hinweis darauf, dass Hypothermie plus MgSO4 eine additive Neuroprotektion bietet. Bisher wurden keine Humanstudien durchgeführt, um den Unterschied zwischen therapeutischer Hypothermie allein und therapeutischer Hypothermie plus MgSO4 zu testen. Die Mag Cool-Studie (Hypothermie plus MgSO4 vs. Hypothermie plus Placebo) wird diese Hypothese testen.