Hypothermia Plus -magnesiumsulfaatin (MgSO4) tehokkuustutkimus aika- ja lyhytaikaisten vauvojen hoidossa, joilla on hypoksinen iskeeminen enkefalopatia (MagCool)

Perinataalinen asfyksia on edelleen suuri vastasyntyneiden kuolleisuuden ja sairastuvuuden aiheuttaja jopa maailman teknologisesti edistyneimmissä ja vauraimmissa maissa. Ilmaantuvuus pysyy ennallaan; 1-2 % elävänä syntyneistä kehittyneissä maissa ja paljon enemmän kehitysmaissa. Perinataalinen asfyksia on monisysteeminen häiriö. Vastasyntyneen aivot ovat tärkein tukehtumiskohtauksesta kärsivä elin, koska siitä aiheutuva hermosoluvaurio on pysyvä. Hypoksinen iskeeminen enkefalopatia (HIE), asfyksisen hermosoluvamman patognomoninen kliininen oireyhtymä, esiintyy 50–60 %:lla vauvoista, joilla on perinataalinen asfyksia. Keskivaikea ja vaikea HIE aiheuttaa merkittävää vastasyntyneiden kuolleisuutta ja sairastuvuutta. Keskivaikeaa HIE:tä sairastavista potilaista 10-20 % kuolee ja 30-40 % kehittyy neurologisia puutteita, kun taas 50 % vaikeaa HIE:tä sairastavista potilaista kuolee ja lähes kaikille selviytyneille kehittyy neurologisia puutteita. Tästä syystä yhteiskunnan verotus on edelleen erittäin korkea huolimatta vastasyntyneiden ehjien selviytymisen dramaattisista parannuksista, erityisesti kehittyneissä maailman maissa.

Viime vuosiin asti HIE:n hallinta rajoittui tukevaan tehohoitoon vain, koska käytettävissä ei ollut erityistä hoitoa hermosolujen pelastamiseksi HIE:n aikana. Viime vuosikymmenen aikana terapeuttinen hypotermia on kuitenkin noussut lupaavaksi uudeksi hoitomuodoksi vastasyntyneiden HIE:n aiheuttaman kuolleisuuden ja sairastuvuuden vähentämisessä. Tämä johtuu paremmasta ymmärryksestä hermosolujen vaurioiden fysiologiasta tukehtumisen aikana. Hypoksinen iskeeminen enkefalopatia (HIE) on dynaaminen prosessi, joka kehittyy 72 tunnin aikana loukkaushetkestä alkaen. Tänä aikana tapahtuu kaksi erillistä hermosolujen vaurioitumisjaksoa:

1. Välitön (ensisijainen) hypoksinen loukkaus, jota seuraa a
2. piilevä toipumisaika, joka kestää lähes kuusi tuntia.

Tätä seuraa paljon pidempi ja syvällinen sekundaaristen hermosolujen vaurioiden jakso, joka johtuu kemiallisten välittäjien vapautumisesta. Terapeuttiset menetelmät, jotka voivat mahdollisesti vähentää näiden kemiallisten välittäjien vapautumista, tarjoavat hermosolujen pelastuksen. Kohtalainen kontrolloitu hypotermia (33,5-34,5 0C), joka tarjotaan ensimmäisten 72 tunnin aikana tukehtumiskohtauksen jälkeen, on yksi tällainen terapeuttinen menetelmä, joka on ollut eläinkokeiden sekä laajojen monikeskuspolkujen kohteena ihmislapsilla viimeisen kahden vuosikymmenen aikana.

Eläinmalleilla tehdyt tutkimukset eivät ole ainoastaan ​​vahvistaneet kohtalaisen terapeuttisen hypotermian turvallisuutta; he ovat myös osoittaneet dramaattista hermosolujen pelastumista kokeellisessa HIE-mallissa karitsoista, jotka on altistettu pitkäaikaiselle terapeuttiselle hypotermialle välittömästi syntymän jälkeen. Tätä seurasi pilotti-RCT ihmislapsilla; joiden tulokset olivat erittäin rohkaisevia. Käytännön yleinen muutos vaatii kuitenkin suuria hyvin suunniteltuja monikeskuspolkuja ja meta-analyysejä.

Todettuaan terapeuttisen hypotermian turvalliseksi ja tehokkaaksi menetelmäksi hermosolujen suojaamiseksi HIE:ssä neonatologit ovat uuden kysymyksen edessä. Voivatko tutkijat tehostaa terapeuttisen hypotermian hermoja suojaavaa vaikutusta lisäämällä muita mahdollisia hermostoa suojaavia aineita? Näitä mahdollisia terapeuttisia aineita ovat ksenoni, erytropoetiini, magnesiumsulfaatti, allopurinoli, opoidit, topiramaatti, inhaloitava typpioksidi (iNO), N-asetyylikystiini, minosykliini ja melatoniini.13,17 Erilaisten vaikutusmekanismiensa vuoksi on todennäköistä, että nämä hermostoa suojaavat hoidot voivat lisätä asteittain hypotermian todistettuja hyödyllisiä vaikutuksia. Hypotermia voi todellakin ostaa lisäaikaa näille hermostoa suojaaville aineille, jotta he voivat toimia laajennetussa "terapeuttisessa ikkunassa".13 Nämä hypotermia plus -hoidot tulevat olemaan monien uusien RCT:iden aiheena maailmanlaajuisesti lähivuosina.

Magnesiumsulfaatti, mahdollinen hermostoa suojaava aine, vaikuttaa vähentämällä hermosolujen eksitotoksisuutta. MgSO4:a on pitkään käytetty Obstertricsissa tokolyyttisenä aineena, ja sillä on todistettu hermoja suojaava vaikutus keskosissa, jotka ovat syntyneet MgSO4:n kanssa kolysoituneiden äideille. Äskettäin ihmisillä vastasyntyneillä tehdyssä RCT:ssä on verrattu synnytyksen jälkeistä magnesiumsulfaattia lumelääkkeeseen vastasyntyneiden HIE:n hoidossa. Tämä tutkimus, jossa ei käytetty hypotermiahoitoa tilojen puutteen vuoksi, on osoittanut, että MgSO4-hoito parantaa neurologisia tuloksia kotiutuksen yhteydessä vastasyntyneillä, joilla on vaikea perinataalinen asfyksia. Knuckleyn ryhmän suorittamissa eläintutkimuksissa terapeuttisen hypotermian ja MgSO4:n yhdistelmää on verrattu pelkkään terapeuttiseen hypotermiaan. Heidän rottamallissaan MgS04:llä yksin oli minimaalinen hyödyllinen vaikutus. MgS04:llä plus hypotermialla oli kuitenkin merkittävä edullinen vaikutus asfyksian jälkeisen infarktin koon pienentämisessä. Tämä eläimen fokaalinen aivohalvausmalli tarjoaa kiehtovan ehdotuksen siitä, että hypotermia plus MgSO4 tarjoaa additiivisen hermosuojan. Ihmisillä ei ole toistaiseksi tehty tutkimuksia pelkän terapeuttisen hypotermian ja terapeuttisen hypotermian sekä MgS04:n välisen eron testaamiseksi. Mag Cool -tutkimus (hypotermia plus MgSO4 vs hypotermia plus lumelääke) testaa tätä hypoteesia.