Werkzaamheidsstudie van hypothermie plus magnesiumsulfaat (MgSO4) bij de behandeling van voldragen en bijna voldragen baby's met hypoxische ischemische encefalopathie (MagCool)

Perinatale asfyxie blijft een belangrijke oorzaak van neonatale mortaliteit en morbiditeit, zelfs in de technologisch meest geavanceerde en welvarende landen van de wereld. De incidentie blijft ongewijzigd; 1-2% van de levendgeborenen in ontwikkelde landen en veel hoger in ontwikkelingslanden. Perinatale asfyxie is een multisysteemaandoening. Neonatale hersenen zijn het belangrijkste orgaan dat wordt aangetast door verstikking, omdat de resulterende neuronale schade permanent is. Hypoxische ischemische encefalopathie (HIE), het pathognomonisch klinisch syndroom van verstikkende neuronale beschadiging, komt voor bij 50-60% van de baby's met perinatale asfyxie. Matige en ernstige HIE veroorzaakt significante neonatale mortaliteit en morbiditeit. Van de patiënten met matige HIE sterft 10-20% en ontwikkelt 30-40% neurologische uitval, terwijl 50% van de patiënten met ernstige HIE overlijdt en bijna alle overlevenden neurologische uitval ontwikkelen. Daarom blijft de tol van de samenleving erg hoog, ondanks dramatische verbeteringen in de neonatale intacte overleving, met name in ontwikkelde landen.

Tot voor kort was de behandeling van HIE beperkt tot ondersteunende intensive care, alleen omdat er geen specifieke behandeling beschikbaar was om neuronen te redden tijdens HIE. In het afgelopen decennium is therapeutische hypothermie echter naar voren gekomen als een veelbelovende nieuwe therapie voor het verminderen van neonatale mortaliteit en morbiditeit als gevolg van HIE. Dit komt door een beter begrip van de fysiologie van neuronale schade tijdens belediging door verstikking. Hypoxische ischemische encefalopathie (HIE) is een dynamisch proces dat zich ontwikkelt over een periode van tweeënzeventig uur vanaf het moment van beschadiging. Gedurende deze tijd treden twee verschillende episodes van neuronale schade op:

1. De onmiddellijke (primaire) hypoxische aanval gevolgd door een
2. latente herstelperiode die bijna zes uur duurt.

Dit wordt gevolgd door een veel langere en diepgaande periode van secundaire neuronale schade als gevolg van het vrijkomen van chemische mediatoren. Therapeutische modaliteiten die mogelijk de afgifte van deze chemische mediatoren kunnen verminderen, zullen neuronale redding bieden. Matige gecontroleerde hypothermie (33,5-34,5 °C) die gedurende de eerste 72 uur na het verstikkingsletsel wordt aangeboden, is zo'n therapeutische modaliteit die de afgelopen twee decennia het onderwerp is geweest van dierstudies en van uitgebreide onderzoeken in meerdere centra bij menselijke baby's.

De studies op diermodellen hebben niet alleen de veiligheid van matige therapeutische hypothermie bevestigd; ze hebben ook een dramatische neuronale redding laten zien in een experimenteel HIE-model van lammeren die onmiddellijk na de geboorte aan langdurige therapeutische hypothermie werden onderworpen. Dit werd gevolgd door pilot-RCT's bij menselijke baby's; waarvan de resultaten zeer bemoedigend waren. Een universele verandering van praktijk vereist echter grote, goed ontworpen multicenter-trails en meta-analyses.

Na therapeutische onderkoeling te hebben vastgesteld als een veilige en effectieve modaliteit voor neuroprotectie bij HIE, staan ​​de neonatologen voor een nieuwe vraag. Kunnen de onderzoekers het neuroprotectieve effect van therapeutische onderkoeling versterken door andere potentiële neuroprotectieve middelen toe te voegen? Deze potentiële therapeutische middelen omvatten xenon, erytropoëtine, magnisiumsulfaat, allopurinol, opoïden, topiramaat, geïnhaleerd stikstofmonoxide (iNO), N-acetylcystine, minocycline en melatonine.13,17 Vanwege hun verschillende werkingsmechanismen is het waarschijnlijk dat deze neuroprotectieve therapieën in toenemende mate kunnen bijdragen aan de bewezen gunstige effecten van hypothermie. Onderkoeling kan inderdaad extra tijd geven voor deze neuroprotectieve middelen om te werken binnen een uitgebreid 'therapeutisch venster'.13 Deze hypothermie plus therapieën zullen de komende jaren wereldwijd het onderwerp zijn van vele nieuwe RCT's.

Magnesiumsulfaat, een potentieel neuroprotectief middel, werkt door neuronale excitotoxiciteit te verminderen. MgSO4 wordt al lang in de verloskunde gebruikt als een tocolyticum en heeft een bewezen neuroprotectief effect bij te vroeg geboren baby's van moeders die zijn gecolyseerd met MgSO4. Een recent uitgevoerde RCT bij pasgeborenen bij de mens heeft postnataal magnesiumsulfaat vergeleken met placebo bij de behandeling van Neonatale HIE. Deze studie, die geen gebruik maakte van onderkoelingstherapie vanwege een gebrek aan faciliteiten, heeft aangetoond dat behandeling met MgSO4 de neurologische resultaten bij ontslag verbetert bij voldragen pasgeborenen met ernstige perinatale asfyxie. De dierstudies uitgevoerd door Knuckley's groep hebben een combinatie van therapeutische hypothermie en MgSO4 vergeleken met alleen therapeutische hypothermie. In hun rattenmodel had alleen MgSO4 een minimaal gunstig effect. MgSO4 plus hypothermie had echter een significant gunstig effect bij het verminderen van de omvang van het infarct na verstikking. Dit focal stroke-model bij dieren geeft een intrigerende suggestie dat hypothermie plus MgSO4 een aanvullende neuroprotectie biedt. Tot nu toe zijn er geen studies bij mensen gedaan om het verschil te testen tussen therapeutische hypothermie alleen en therapeutische hypothermie plus MgSO4. Mag Cool Study (Hypothermia plus MgSO4 versus Hypothermia plus placebo) zal deze hypothese testen.