Innocuité et pharmacocinétique de doses uniques et multiples croissantes de 3K3A-APC chez des volontaires adultes en bonne santé
9 janvier 2018 mis à jour par: ZZ Biotech, LLC
Une étude de phase 1 randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo sur l'innocuité et la pharmacocinétique de doses uniques et multiples croissantes de 3K3A-APC, une variante recombinante de la protéine C activée humaine (APC), chez des volontaires adultes en bonne santé
Le but de cette étude est d'évaluer l'innocuité et le profil pharmacocinétique de doses intraveineuses ascendantes uniques et multiples de 3K3A-APC chez des sujets adultes sains âgés de 18 à 55 ans.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude monocentrique, à cohorte séquentielle, à double insu, contrôlée par placebo, à dose unique et à doses croissantes multiples. Les sujets adultes éligibles seront affectés séquentiellement à 1 des 10 cohortes, à des doses uniques successivement plus élevées, suivies de doses multiples successivement plus élevées.
Doses IV uniques : 5 sujets par cohorte, âgés de 18 à 55 ans, seront randomisés selon un rapport 4:1 pour recevoir le médicament actif (6, 30, 90, 180, 360 et TBD µg/kg) ou pour recevoir le placebo correspondant ( Cohortes 1-6).
Doses IV multiples : 8 sujets par cohorte, âgés de 18 à 55 ans, seront randomisés de manière 3:1 pour recevoir le médicament actif (90, 180, 360 et TBD µg/kg) ou pour recevoir le placebo correspondant toutes les 12 heures pendant 5 doses (cohortes 7-10).
Cohortes à dose unique Les sujets recevant une dose unique seront confinés dans une unité de phase 1 pendant 12 heures avant l'administration, pendant l'administration et pendant 24 heures après l'administration (jours d'étude 1-2) pour l'observation et l'échantillonnage pharmacocinétique. Les sujets reviendront le jour d'étude 4 (~ 72 heures après la perfusion) et le jour d'étude 15 pour des évaluations de sécurité supplémentaires. Un appel téléphonique de suivi de 28 jours sera passé aux sujets pour recueillir les EI qui se produisent dans les 28 jours suivant l'administration de la dose.
Cohortes à doses multiples Les sujets recevant des doses multiples seront confinés dans une unité de phase 1 pendant 12 heures avant l'administration jusqu'à 24 heures après la dernière dose (jours d'étude 1 à 4) pour observation et échantillonnage PK. Les sujets reviendront le jour d'étude 6 (~ 72 heures après la dernière perfusion) et le jour d'étude 15 pour des évaluations de sécurité supplémentaires. Un appel téléphonique de suivi de 28 jours sera passé aux sujets pour recueillir les EI qui se produisent dans les 28 jours suivant la dernière dose.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
64
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Graz, L'Autriche, 8010
- Privatklinik Leech
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-
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans à 55 ans (Adulte)
Accepte les volontaires sains
Oui
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Hommes en bonne santé ou femmes non enceintes et non allaitantes
- Les hommes et les femmes en âge de procréer (c'est-à-dire non stériles chirurgicalement ou post-ménopausées définies comme un âge> 40 ans sans règles depuis ≥ 2 ans) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception barrière plus un spermicide tout au long de l'étude.
- De 18 à 55 ans inclus
- Indice de masse corporelle (IMC) de 19 à 30 kg/m2 inclus (voir ANNEXE B)
- Disposé et capable d'effectuer toutes les visites d'étude
- Accord pour s'abstenir de fumer et de boire des boissons alcoolisées à partir de 48 heures avant la randomisation jusqu'au dernier jour d'étude (15)
- Formulaire de consentement éclairé signé (ICF)
Critère d'exclusion:
- Tout problème médical pour lequel le sujet est évalué et/ou traité
- Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN)
- Numération plaquettaire < 125 000 cellules/mm3
- Rapport international normalisé (INR) > 1,3
- Toute autre anomalie cliniquement significative des valeurs de laboratoire (chimie, hématologie, études de coagulation et analyse d'urine - voir l'ANNEXE C)
- Anomalies cliniquement significatives à l'électrocardiogramme (ECG)
- Test de grossesse sérique βHCG positif lors de la sélection ou le jour de l'étude -1 (pour toutes les femmes, quel que soit leur potentiel de procréation)
- Dépistage positif de drogue dans l'urine lors de la sélection ou le jour de l'étude -1 (voir l'ANNEXE C)
- Test sanguin positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B, l'anticorps de l'hépatite C ou l'anticorps du VIH
- Antécédents familiaux connus de saignement ou de troubles de la coagulation sanguine
- Antécédents de diathèse hémorragique
- Antécédents de maladie du foie avec coagulopathie en cours
- Utilisation de tout médicament ou supplément sur ordonnance ou en vente libre dans les 7 jours précédant le jour d'étude -1, à l'exclusion des contraceptifs hormonaux
- Utilisation de médicaments anticoagulants dans les 14 jours précédant le jour d'étude -1
- Chirurgie majeure dans les 60 jours précédant le jour d'étude -1
- Réception d'un médicament expérimental dans les 30 jours précédant le jour d'étude -1
- Don de sang ou de plasma dans les 30 jours précédant le jour d'étude -1
- Toute autre condition qui, de l'avis de l'enquêteur du site, peut nuire à la sécurité du sujet, à la capacité du sujet à terminer l'étude ou au résultat de l'étude
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Autre
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: 6 µg/kg 3K3A-APC, dose unique
Cohorte 1 : 6 µg/kg de 3K3A-APC, dilué dans du chlorure de sodium à 0,9 % dans de l'eau et administré en perfusion IV de 20 mL en 15 minutes
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Comparateur actif: 30 µg/kg 3K3A-APC, dose unique
Cohorte 2 : 30 µg/kg de 3K3A-APC, dilués dans de l'eau à 0,9 % de chlorure de sodium et administrés en perfusion IV de 100 mL en 15 minutes
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Comparateur actif: 90 µg/kg 3K3A-APC, dose unique
Cohorte 3 : 90 µg/kg de 3K3A-APC, dilué dans du chlorure de sodium à 0,9 % dans de l'eau et administré en perfusion IV de 100 mL en 15 minutes
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Comparateur actif: 180 µg/kg 3K3A-APC, dose unique
Cohorte 4 : 180 µg/kg de 3K3A-APC, dilué dans du chlorure de sodium à 0,9 % dans de l'eau et administré en perfusion IV de 100 mL en 15 minutes
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Comparateur actif: 360 µg/kg 3K3A-APC, dose unique
Cohorte 5 : 360 µg/kg de 3K3A-APC, dilué dans du chlorure de sodium à 0,9 % dans de l'eau et administré en perfusion IV de 100 mL en 15 minutes
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Comparateur actif: À déterminer µg/kg 3K3A-APC, dose unique
Cohorte 6 : À déterminer (ne pas dépasser 720) µg/kg 3K3A-APC, dilué dans du chlorure de sodium à 0,9 % dans de l'eau et administré en perfusion IV de 100 mL en 15 minutes
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Comparateur actif: 90 µg/kg 3K3A-APC, q12h pour 5 doses
Cohorte 7 : 90 µg/kg de 3K3A-APC, dilués dans du chlorure de sodium à 0,9 % dans de l'eau et administrés en perfusion IV de 100 mL en 15 minutes ; administré toutes les 12 heures pour 5 doses
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Comparateur actif: 180 µg/kg 3K3A-APC, q12h pour 5 doses
Cohorte 8 : 180 µg/kg de 3K3A-APC, dilués dans du chlorure de sodium à 0,9 % dans de l'eau et administrés en perfusion IV de 100 mL en 15 minutes ; administré toutes les 12 heures pour 5 doses
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Comparateur actif: 360 µg/kg 3K3A-APC, q12h pour 5 doses
Cohorte 9 : 360 µg/kg de 3K3A-APC, dilué dans du chlorure de sodium à 0,9 % dans de l'eau et administré en perfusion IV de 100 mL en 15 minutes ; administré toutes les 12 heures pour 5 doses
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Comparateur actif: À déterminer µg/kg 3K3A-APC, q12h pour 5 doses
Cohorte 10 : à déterminer (ne pas dépasser 720) µg/kg de 3K3A-APC, dilué dans du chlorure de sodium à 0,9 % dans de l'eau et administré en perfusion IV de 100 mL en 15 minutes ; administré toutes les 12 heures pour 5 doses
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Comparateur placebo: Placebo correspondant, 0,9 % de NaCl dans l'eau
Cohortes 1 à 10 : chlorure de sodium à 0,9 % dans l'eau et administré sous forme de perfusion IV de 20 mL en 15 minutes (cohorte 1) ou de 100 mL en perfusion IV en 15 minutes (cohortes 2 à 10)
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Événements indésirables qui répondent aux critères de toxicité limitant la dose spécifiés dans le protocole.
Délai: Jour 4 pour les cohortes à dose unique
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Jour 4 pour les cohortes à dose unique
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Événements indésirables qui répondent aux critères de toxicité limitant la dose spécifiés dans le protocole.
Délai: Jour 6 pour les cohortes à doses multiples
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Jour 6 pour les cohortes à doses multiples
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) de 3K3A-APC par analyse non compartimentale
Délai: 0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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Cohortes à dose unique
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0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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|
Temps auquel Cmax est observé (Tmax) pour 3K3A-APC par analyse non compartimentale
Délai: 0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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Cohortes à dose unique
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0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps 0 au temps final avec une concentration ≥ limite de quantification [AUC(0-t)] pour 3K3A-APC par analyse non compartimentale
Délai: 0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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Cohortes à dose unique
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0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps 0 à l'infini [AUC(0-inf)] pour 3K3A-APC par analyse non compartimentale
Délai: 0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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Cohortes à dose unique
|
0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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|
Constante de taux d'élimination (λz) pour 3K3A-APC par analyse non compartimentale
Délai: 0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
|
Cohortes à dose unique
|
0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
|
|
Demi-vie (t1/2) de 3K3A-APC par analyse non compartimentale
Délai: 0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
|
Cohortes à dose unique
|
0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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|
Clairance totale (CL) de 3K3A-APC par analyse non compartimentale
Délai: 0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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Cohortes à dose unique
|
0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
|
|
Volume de distribution (Vz) de 3K3A-APC par analyse non-compartimentale
Délai: 0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
|
Cohortes à dose unique
|
0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) de 3K3A-APC par analyse compartimentale
Délai: 0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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Cohortes à dose unique
|
0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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|
Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps 0 à l'infini [AUC(0-inf)] pour 3K3A-APC par analyse compartimentale
Délai: 0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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Cohortes à dose unique ; paramètres primaires (CL, V) ont été utilisés pour ajuster le modèle.
Les paramètres secondaires (Cmax, AUC(inf), λz, t1/2) ont été estimés à partir des paramètres primaires.
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0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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Constante de taux d'élimination (λz) pour 3K3A-APC par analyse compartimentale
Délai: 0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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Cohortes à dose unique ; paramètres primaires (CL, V) ont été utilisés pour ajuster le modèle.
Les paramètres secondaires (Cmax, AUC(inf), λz, t1/2) ont été estimés à partir des paramètres primaires.
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0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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Demi-vie (t1/2) de 3K3A-APC par analyse compartimentale
Délai: 0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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Cohortes à dose unique ; paramètres primaires (CL, V) ont été utilisés pour ajuster le modèle.
Les paramètres secondaires (Cmax, AUC(inf), λz, t1/2) ont été estimés à partir des paramètres primaires.
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0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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Clairance totale (CL) de 3K3A-APC par analyse compartimentale
Délai: 0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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Cohortes à dose unique ; paramètres primaires (CL, V) ont été utilisés pour ajuster le modèle.
Les paramètres secondaires (Cmax, AUC(inf), λz, t1/2) ont été estimés à partir des paramètres primaires.
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0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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Volume de distribution (V) de 3K3A-APC par analyse compartimentale
Délai: 0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
|
Cohortes à dose unique ; paramètres primaires (CL, V) ont été utilisés pour ajuster le modèle.
Les paramètres secondaires (Cmax, AUC(inf), λz, t1/2) ont été estimés à partir des paramètres primaires.
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0, 5, 10, 15, 20, 30 et 45 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration
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Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) de 3K3A-APC par analyse compartimentale
Délai: 0, 20 minutes et 1 heure post pour les doses 1 et 5
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Cohortes à doses multiples ; paramètres primaires (CL, V) ont été utilisés pour ajuster le modèle.
Les paramètres secondaires (Cmax, AUC(inf), λz, t1/2) ont été estimés à partir des paramètres primaires.
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0, 20 minutes et 1 heure post pour les doses 1 et 5
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Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps 0 à l'infini [AUC(0-inf)] pour 3K3A-APC par analyse compartimentale
Délai: 0, 20 minutes et 1 heure post pour les doses 1 et 5
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Cohortes à doses multiples ; paramètres primaires (CL, V) ont été utilisés pour ajuster le modèle.
Les paramètres secondaires (Cmax, AUC(inf), λz, t1/2) ont été estimés à partir des paramètres primaires.
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0, 20 minutes et 1 heure post pour les doses 1 et 5
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Constante de taux d'élimination (λz) pour 3K3A-APC par analyse compartimentale
Délai: 0, 20 minutes et 1 heure post pour les doses 1 et 5
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Cohortes à doses multiples ; paramètres primaires (CL, V) ont été utilisés pour ajuster le modèle.
Les paramètres secondaires (Cmax, AUC(inf), λz, t1/2) ont été estimés à partir des paramètres primaires.
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0, 20 minutes et 1 heure post pour les doses 1 et 5
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Demi-vie (t1/2) de 3K3A-APC par analyse compartimentale
Délai: 0, 20 minutes et 1 heure post pour les doses 1 et 5
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Cohortes à doses multiples ; paramètres primaires (CL, V) ont été utilisés pour ajuster le modèle.
Les paramètres secondaires (Cmax, AUC(inf), λz, t1/2) ont été estimés à partir des paramètres primaires.
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0, 20 minutes et 1 heure post pour les doses 1 et 5
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Clairance totale (CL) de 3K3A-APC par analyse compartimentale
Délai: 0, 20 minutes et 1 heure post pour les doses 1 et 5
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Cohortes à doses multiples ; paramètres primaires (CL, V) ont été utilisés pour ajuster le modèle.
Les paramètres secondaires (Cmax, AUC(inf), λz, t1/2) ont été estimés à partir des paramètres primaires.
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0, 20 minutes et 1 heure post pour les doses 1 et 5
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Volume de distribution (V) de 3K3A-APC par analyse compartimentale
Délai: 0, 20 minutes et 1 heure post pour les doses 1 et 5
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Cohortes à doses multiples ; paramètres primaires (CL, V) ont été utilisés pour ajuster le modèle.
Les paramètres secondaires (Cmax, AUC(inf), λz, t1/2) ont été estimés à partir des paramètres primaires.
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0, 20 minutes et 1 heure post pour les doses 1 et 5
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Patrick D Lyden, MD, FAAN, Cedars-Sinai Medical Center
- Directeur d'études: Howard Levy, MD, PhD, MMM, ZZ Biotech, LLC
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 août 2012
Achèvement primaire (Réel)
1 décembre 2012
Achèvement de l'étude (Réel)
1 décembre 2012
Dates d'inscription aux études
Première soumission
25 juillet 2012
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
3 août 2012
Première publication (Estimation)
8 août 2012
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
5 février 2018
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
9 janvier 2018
Dernière vérification
1 janvier 2018
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Autres numéros d'identification d'étude
- ZZ-3K3A-001
- 2011-000793-60 (Numéro EudraCT)
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .