Sorafénib et topotécan dans les tumeurs malignes pédiatriques réfractaires/récidivantes

Critère d'intégration:

• Espérance de vie d'au moins 12 semaines (3 mois)
• Doit avoir eu une tumeur maligne solide en rechute ou réfractaire, ou une tumeur maligne du système nerveux central en rechute ou réfractaire ET doit avoir reçu au moins un traitement antérieur pour sa malignité.
• Les patients atteints d'une tumeur solide doivent avoir des preuves radiographiques de la maladie. La maladie osseuse uniquement est acceptable si la biopsie est prouvée mais ne sera pas éligible pour les critères de réponse par RECIST 1.1. Idéalement, les patients auront une maladie évaluable par RECIST 1.1.
• L'état pathologique actuel du patient doit être un état pour lequel il n'y a pas de traitement curatif connu ou de traitement prouvé pour prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable.
• Karnofsky ≥ 50 pour les patients > 16 ans et Lansky ≥ 50 pour les patients ≤ 16 ans.

• Traitement antérieur : les patients atteints de tumeurs solides doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant d'entrer dans cette étude.

  1. Antécédents de sorafénib ou de topotécan : les patients peuvent ne pas avoir été traités auparavant par le sorafénib. Les patients peuvent avoir été précédemment traités par le topotécan à condition qu'il soit associé à d'autres agents et que la dose la plus récente remonte à plus de 6 mois après l'entrée dans l'étude. Les patients chez qui la maladie a progressé avec le topotécan en monothérapie ne seront pas éligibles pour cette étude.
  2. Chimiothérapie myélosuppressive : les patients atteints de tumeurs solides ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie myélosuppressive dans les 3 semaines ou de nitrosourée dans les 6 semaines suivant l'entrée dans cette étude.
  3. Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 7 jours depuis la fin du traitement avec un facteur de croissance et au moins 14 jours depuis l'administration de pegfilgrastim (Neulasta®).
  4. Biologique (agent anti-néoplasique) : Au moins 21 jours ou 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) depuis la fin du traitement avec un agent biologique. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude.
  5. Radiothérapie (XRT) : ≥ 4 semaines pour la XRT palliative locale (petit port) ; ≥ 3 mois doivent s'être écoulés en cas de TBI antérieur, ou XRT craniospinal ou si ≥ 50 % de rayonnement du bassin ; ≥ 6 semaines doivent s'être écoulées si d'autres radiations substantielles de la moelle osseuse (BM) ont eu lieu.
  6. Greffe de cellules souches ou sauvetage sans irradiation corporelle totale (TBI) : pour l'allogreffe : aucune preuve de maladie active du greffon contre l'hôte et ≥ 3 mois doivent s'être écoulés depuis la greffe de cellules souches (SCT). Les receveurs de greffe autologue doivent être indépendants de la transfusion et ne pas avoir besoin de facteurs de croissance pendant plus de 4 semaines.
• Tous les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives de l'Institutional Review Board (IRB) local. Un formulaire de consentement éclairé signé doit être obtenu de manière appropriée avant la conduite de toute procédure spécifique à l'essai.

• Exigences fonctionnelles des organes - Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

  1. Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥ 1500/μL.
  2. Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes dans les 7 jours précédant l'inscription)
  3. Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL (peut recevoir des transfusions de globules rouges)
  4. Les patients atteints d'une maladie métastatique connue de la moelle osseuse seront éligibles pour l'étude. Ces patients ne doivent pas être connus pour être réfractaires à la transfusion de globules rouges ou de plaquettes. Si une toxicité hématologique limitant la dose est observée, tous les patients suivants inscrits au niveau de dose ne doivent pas avoir de maladie métastatique de la moelle osseuse.
• Fonction rénale adéquate définie comme : clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2, ou créatinine sérique en fonction de l'âge/du sexe tel que défini dans la formule de Schwartz pour estimer le DFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilisant des données sur la taille et la taille des enfants publiées par les Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

• Fonction hépatique adéquate définie comme :

  1. Bilirubine (somme conjuguée + non conjuguée) ≤ limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
  2. Alanine transaminase (ALT) ≤ limite supérieure de la normale pour l'âge
  3. Toutes les chimies cliniquement significatives à l'exception de la phosphatase alcaline, de l'acide urique, de la transaminase aspartique (AST) et de la lactate déshydrogénase (LDH) doivent être de grade 1 ou moins

• Fonction cardiaque adéquate définie comme :

  1. ECG normal à 12 dérivations avec intervalle QT corrigé (QTc) < 450 msec, et soit :
  2. Fraction de raccourcissement ≥ 28 % ou fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %.
  3. Tension artérielle systolique et tension artérielle diastolique ≤ 95e centile pour l'âge et le sexe
• Fonction pulmonaire adéquate définie comme : Aucun signe de dyspnée au repos et une oxymétrie de pouls au repos > 92 %.
• Tous les effets toxiques aigus de tout traitement antérieur ont été résolus en NCI-CTCAE v4.0 Grade 1 ou moins au moment de l'inscription, en signant le formulaire de consentement éclairé (ICF).
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 7 jours précédant le début du traitement.
• Temps de prothrombine-rapport international normalisé (PT-INR) ≤ 1,5 X LSN et temps de thromboplastine partielle (PTT) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN.
• Les participants (hommes et femmes) en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir de la signature de l'ICF jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Doit être capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux

Critère d'exclusion:

• Affectation antérieure au traitement au cours de cette étude
• Hypertension artérielle non contrôlée (pression systolique > 140 mm Hg ou pression diastolique > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] sur mesure répétée) malgré une prise en charge médicale optimale
• Signes ou antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
• Toute hémorragie pulmonaire/événement hémorragique de NCI-CTCAE v4.0 Grade 2 ou supérieur dans les 4 semaines suivant le traitement ; tout autre événement hémorragique/hémorragique de NCI-CTCAE v4.0 Grade 3 ou supérieur dans les 4 semaines suivant le traitement
• Avoir utilisé des inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (p. ex., phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis [Hypericum perforatum], dexaméthasone à une dose supérieure à 16 mg par jour, ou rifampicine [rifampicine] et/ou rifabutine) dans les 28 jours précédant le traitement
• Tout cancer précédemment non traité ou concomitant qui est distinct du site primitif ou de l'histologie du primitif. Les patients survivant à un cancer traité curativement et sans signe de maladie depuis plus de 3 ans avant la randomisation sont autorisés. Tous les traitements contre le cancer doivent être terminés au moins 3 ans avant l'entrée à l'étude (c'est-à-dire la date de signature du formulaire de consentement éclairé)
• Présence d'une plaie non cicatrisante, d'un ulcère non cicatrisant ou d'une fracture osseuse
• Histoire de l'allogreffe d'organe. (y compris greffe de cornée)
• Allergie ou hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients des formulations administrées au cours de cet essai
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Incapacité à se conformer au protocole et/ou refus ou non disponible pour les évaluations de suivi
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le patient inapte à participer à l'essai