Sorafenib e Topotecan nei tumori pediatrici refrattari/ricorrenti

Criterio di inclusione:

• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane (3 mesi)
• Deve aver avuto un tumore maligno del tumore solido recidivato o refrattario o un tumore maligno del sistema nervoso centrale recidivato o refrattario E deve aver ricevuto almeno un precedente ciclo di terapia per la sua neoplasia.
• I pazienti con un tumore solido devono avere evidenza radiografica della malattia. La malattia solo ossea è accettabile se dimostrata dalla biopsia, ma non sarà ammissibile per i criteri di risposta RECIST 1.1. Idealmente i pazienti avranno una malattia valutabile da RECIST 1.1.
• L'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile.
• Karnofsky ≥ 50 per pazienti > 16 anni e Lansky ≥ 50 per pazienti ≤ 16 anni.

• Terapia precedente: i pazienti con tumori solidi devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapia, immunoterapia o radioterapia prima di entrare in questo studio.

  1. Precedente sorafenib o topotecan: i pazienti potrebbero non essere stati precedentemente trattati con sorafenib. I pazienti possono essere stati trattati in precedenza con topotecan a condizione che fosse in combinazione con altri agenti e che la dose più recente fosse più di 6 mesi dall'ingresso nello studio. I pazienti in cui la malattia è progredita con topotecan in monoterapia non saranno eleggibili per questo studio.
  2. Chemioterapia mielosoppressiva: i pazienti con tumori solidi non devono aver ricevuto chemioterapia mielosoppressiva entro 3 settimane o nitrosourea entro 6 settimane dall'ingresso in questo studio.
  3. Fattori di crescita ematopoietici: almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un fattore di crescita e almeno 14 giorni dalla somministrazione di pegfilgrastim (Neulasta®).
  4. Biologico (agente antineoplastico): almeno 21 giorni o 5 emivite (qualunque sia la durata maggiore) dal completamento della terapia con un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio.
  5. Radioterapia (XRT): ≥ 4 settimane per XRT palliativa locale (porta piccola); devono essere trascorsi ≥ 3 mesi se precedente trauma cranico, o XRT craniospinale o se ≥ 50% di radiazione del bacino; Devono essere trascorse ≥ 6 settimane in caso di altre radiazioni sostanziali del midollo osseo (BM).
  6. Trapianto o salvataggio di cellule staminali senza irradiazione corporea totale (TBI): per allotrapianto: nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e devono essere trascorsi ≥ 3 mesi dal trapianto di cellule staminali (SCT). I riceventi di trapianto autologo devono essere indipendenti dalle trasfusioni e non richiedere fattori di crescita per > 4 settimane.
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto. Il consenso, quando appropriato, sarà ottenuto secondo le linee guida locali dell'Institutional Review Board (IRB). Un modulo di consenso informato firmato deve essere opportunamente ottenuto prima dello svolgimento di qualsiasi procedura specifica dello studio.

• Requisiti per la funzione degli organi - Adeguata funzione del midollo osseo definita come:

  1. Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/μL.
  2. Conta piastrinica ≥ 100.000/μL (indipendente dalla trasfusione, definita come non ricevere trasfusioni di piastrine entro un periodo di 7 giorni prima dell'arruolamento)
  3. Emoglobina ≥ 10,0 gm/dL (può ricevere trasfusioni di globuli rossi)
  4. I pazienti con malattia metastatica del midollo osseo nota saranno eleggibili per lo studio. Questi pazienti non devono essere refrattari alla trasfusione di globuli rossi o piastrine. Se si osserva tossicità ematologica limitante la dose, tutti i successivi pazienti arruolati a livello di dose non devono avere malattia metastatica del midollo osseo.
• Funzionalità renale adeguata definita come: clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare radioisotopica (VFG) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 o creatinina sierica basata su età/sesso come definito nella formula di Schwartz per la stima della GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizzando i dati sulla statura e sulla lunghezza dei bambini pubblicati dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

• Funzionalità epatica adeguata definita come:

  1. Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) ≤ limite superiore della norma (ULN) per età
  2. Alanina transaminasi (ALT) ≤ limite superiore della norma per l'età
  3. Tutte le sostanze chimiche clinicamente significative, escluse la fosfatasi alcalina, l'acido urico, la transaminasi aspartica (AST) e la lattato deidrogenasi (LDH) devono essere di grado 1 o inferiore

• Funzione cardiaca adeguata definita come:

  1. Normale ECG a 12 derivazioni con intervallo QT corretto (QTc) < 450 msec e:
  2. Frazione di accorciamento ≥ 28% o frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%.
  3. Pressione arteriosa sistolica e pressione arteriosa diastolica ≤ 95° percentile per età e sesso
• Funzione polmonare adeguata definita come: nessuna evidenza di dispnea a riposo e pulsossimetria a riposo > 92%.
• Tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi trattamento precedente si sono risolti al grado 1 NCI-CTCAE v4.0 o inferiore al momento dell'arruolamento, firmando il modulo di consenso informato (ICF).
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Rapporto normalizzato internazionale tempo di protrombina (PT-INR) ≤ 1,5 X ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 X ULN.
• I partecipanti (uomini e donne) in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata a partire dalla firma dell'ICF fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Deve essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• Assegnazione precedente al trattamento durante questo studio
• Ipertensione incontrollata (pressione sistolica > 140 mm Hg o pressione diastolica > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] su misurazioni ripetute) nonostante una gestione medica ottimale
• Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia
• Qualsiasi evento di emorragia/sanguinamento polmonare di Grado 2 NCI-CTCAE v4.0 o superiore entro 4 settimane di trattamento; qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento di grado 3 NCI-CTCAE v4.0 o superiore entro 4 settimane dal trattamento
• Hanno utilizzato potenti induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (p. es., fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum], desametasone a una dose superiore a 16 mg al giorno o rifampicina [rifampicina] e/o rifabutina) entro 28 giorni prima del trattamento
• Qualsiasi cancro precedentemente non trattato o concomitante che sia distinto nel sito primario o nell'istologia dal primario. Sono ammessi i pazienti che sopravvivono a un cancro che è stato trattato in modo curativo e senza evidenza di malattia per più di 3 anni prima della randomizzazione. Tutti i trattamenti contro il cancro devono essere completati almeno 3 anni prima dell'ingresso nello studio (ovvero, data della firma del modulo di consenso informato)
• Presenza di una ferita che non guarisce, di un'ulcera che non guarisce o di una frattura ossea
• Storia dell'allotrapianto d'organo. (Incluso il trapianto di cornea)
• Allergia o ipersensibilità nota o sospetta a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti delle formulazioni fornite durante il corso di questo studio
• Donne in gravidanza o che allattano
• Incapacità di rispettare il protocollo e/o non disposto o non disponibile per le valutazioni di follow-up
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio